Dans le traitement des lymphomes agressifs et du cancer du sang (leucémie), les lymphocytes T dits récepteurs d’antigènes chimériques (cellules CAR T) sont de plus en plus utilisés. Pour cette thérapie, des cellules immunitaires sont prélevées sur des patients et programmées par génie génétique pour détecter des protéines sur les cellules tumorales malignes. De retour dans l’organisme, les cellules CAR T combattent ensuite les cellules cancéreuses. En raison de certains effets secondaires importants, cette thérapie nécessite une extrême prudence et de longs séjours à l’hôpital. Les scientifiques de l’hôpital universitaire de Cologne étudient donc de nouveaux mécanismes pour rendre l’immunothérapie basée sur les cellules CAR T plus efficace et plus sûre. L’équipe dirigée par le Dr Markus Chmielewski du Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) présente désormais une nouvelle stratégie visant à rendre l’immunothérapie à base de cellules CAR T plus efficace et plus sûre. L’étude « Un commutateur anti-CD19/CTLA-4 améliore l’efficacité et la sélectivité des cellules CAR T ciblant les DLBCL régulés positivement par CD80/86 » a été publiée dans la revue Rapports cellulaires Médecine.
Du chevet au banc
Cette stratégie est basée sur l’examen des tissus de patients atteints de lymphome traités dans le département I de médecine interne de l’hôpital universitaire de Cologne. L’équipe de recherche a découvert un nombre croissant de protéines de surface CD80 et CD86 sur les cellules tumorales. Un nombre aussi élevé de ces protéines ne se trouve pas sur les lymphocytes B sains (cellules B), les cellules affectées du système immunitaire dans les lymphomes. Contrairement aux thérapies cellulaires CAR T précédemment disponibles, qui ciblent généralement uniquement la protéine de surface CD19, les chercheurs ont utilisé deux constructions CAR avec des protéines cibles différentes qui se complètent pour activer les cellules T contre les cellules tumorales. CD19 a été sélectionné comme cible de la première construction CAR car il est présent sur tous les lymphocytes B. Une autre cible est le CD80/CD86, car il se produit sur les lymphocytes B malins. À cette fin, les chercheurs ont utilisé un domaine de liaison, une séquence protéique capable de reconnaître et de lier à la fois CD80 et CD86 sous la forme d’un principe de verrouillage.
Les deux constructions CAR fonctionnent ensemble comme un commutateur « ET » qui permet uniquement à la cellule CAR T de s’activer complètement et de combattre la cellule cible si les deux marqueurs de surface sont détectés. Cela ne nuit pas aux cellules B normales qui possèdent uniquement le marqueur CD19, ce qui est le cas des thérapies cellulaires CAR T approuvées à ce jour. Cela permet aux cellules B normales de poursuivre leur travail important en tant que partie intégrante du système immunitaire. Cela fonctionne également dans l’autre sens – si seule la deuxième construction CAR se lie au CD80 ou au CD86, mais qu’il n’y a pas de liaison au CD19.
« Nos cellules CAR T présentent une stimulation plus différenciée et plus durable grâce au commutateur biologique « ET ». Ils combattent les cellules cancéreuses plus efficacement que les approches cellulaires CAR T précédemment approuvées et, en même temps, ne nuisent pas aux lymphocytes B sains et aux autres cellules CD19-positives », a déclaré Fabian Prinz, auteur principal de l’étude et étudiant en médecine dans son stage clinique, résumant les résultats.
Du banc au chevet
Les résultats ont été obtenus en laboratoire à l’aide de cultures cellulaires ainsi que de modèles murins. « Nos prochaines étapes pour les années à venir sont claires : la préparation d’un essai clinique et le test de la stratégie proposée chez des patients atteints d’un lymphome à cellules B », a déclaré Chmielewski. Il a résumé : « Le succès préclinique de notre approche cellulaire CAR T est un exemple de l’importance de la recherche translationnelle qui reconnaît les problèmes réels des patients, les traduit en problèmes scientifiques pouvant être résolus en laboratoire et trouve des solutions par le biais d’expériences.
L’étude a été soutenue par un financement de la Fondation allemande pour la recherche (DFG) dans le cadre du Centre de recherche collaborative (CRC) 1530 : Élucidation et ciblage des mécanismes pathogènes dans les tumeurs malignes des cellules B.
2024-02-10 00:05:00
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