De petites protéines, appelées chimiokines, qui dirigent les cellules immunitaires vers les sites d’infection peuvent également former des nanoparticules liées à l’ADN qui peuvent induire des réponses immunitaires chroniques et dysfonctionnelles, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine and Hospital for Special Surgery (HSS). La découverte surprenante de cette nouvelle activité pour cette classe bien étudiée de molécules de signalisation immunitaire pourrait faire la lumière sur certains types de troubles immunitaires.
L’étude, publiée le 31 mai dans le Journal of Experimental Medicine, révèle un tout nouveau mode de déclenchement du système immunitaire, par lequel les nanoparticules d’ADN de chimiokine peuvent induire une inflammation. Les résultats des modèles précliniques suggèrent que ce mécanisme pourrait jouer un rôle central dans les maladies auto-immunes telles que la sclérodermie et le lupus.
Le travail faisait partie des efforts continus des scientifiques pour comprendre la sclérodermie, une maladie auto-immune qui provoque une inflammation et un durcissement de la peau.
Nous avions un projet portant sur la sclérodermie et il a été démontré par nous et d’autres il y a quelques années que les patients atteints de cette maladie avaient un taux élevé de chimiokine CXCL4 dans leur sang. Mais le rôle de cette chimiokine dans la maladie n’est pas clair et nous ne nous attendions pas à ce que la chimiokine provoque cette réponse immunitaire particulière.”
Dr Franck Barrat, auteur principal, professeur de microbiologie et d’immunologie à Weill Cornell Medicine et titulaire de la chaire Michael Bloomberg et chercheur principal au HSS
Lors de la mise en place de contrôles pour l’une de leurs expériences, l’équipe du Dr Barrat, comprenant le premier auteur, le Dr Yong Du, associé postdoctoral en microbiologie et immunologie à Weill Cornell Medicine et membre du HSS Research Institute, a découvert que CXCL4 et plusieurs autres les chimiokines pourraient induire des cellules immunitaires appelées cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) à produire de l’interféron-alpha. Étonnamment, l’induction semblait être indépendante des récepteurs de chimiokines connus, ce qui indique que ces molécules activaient les cellules immunitaires par un mécanisme jusque-là inconnu.
Des expériences ultérieures ont révélé que les chimiokines peuvent lier des morceaux d’ADN pour former des nanoparticules, qui contournent ensuite les récepteurs de chimiokines des cellules pour induire directement la production d’interféron. Des tests sur des modèles murins d’inflammation cutanée suggèrent que ce mécanisme pourrait expliquer l’activation immunitaire chronique qui sous-tend la sclérodermie et d’autres maladies auto-immunes. Les résultats suggèrent également que différentes nanoparticules d’ADN-chimiokine pourraient sous-tendre différentes maladies. Par exemple, alors que CXCL4 semble être important dans la sclérodermie, une autre chimiokine, CXCL10, peut remplir une fonction similaire dans le lupus.
Le Dr Barrat pense que les nanoparticules d’ADN-chimiokine sont probablement un composant essentiel du système de cicatrisation des plaies du corps. « À la suite d’une blessure cutanée, comme si vous vous coupiez, les cellules dendritiques s’infiltrent dans la peau et créent un environnement inflammatoire pour permettre une bonne fermeture de la plaie. Nos résultats suggèrent que ces cellules n’ont pas besoin de voir un agent pathogène, un virus ou une bactérie. – et peut directement détecter l’auto-ADN », a-t-il déclaré. “Et cette inflammation aide à recruter d’autres cellules du système immunitaire.” Dans les maladies auto-immunes, le processus tourne mal, produisant un état inflammatoire chronique qui finit par endommager les tissus au lieu de les guérir.
Les chercheurs ont également collaboré à une étude connexe, publiée le 14 juin dans Nature Communications, qui montre que CXCL4 peut induire une réponse inflammatoire similaire dans les monocytes, une autre classe importante de cellules immunitaires. Pris ensemble, les résultats indiquent des stratégies possibles pour arrêter l’auto-immunité sans interférer avec les réponses immunitaires normales.
“Il vous indique le type de réponse que vous devez arrêter, pas nécessairement au niveau de l’ADN-chimiokine, mais potentiellement plus en aval dans les cellules elles-mêmes”, a déclaré le Dr Barrat.
La source:
Référence de la revue :
toi, o et coll. (2022) Les chimiokines forment des nanoparticules avec l’ADN et peuvent superinduire une inflammation immunitaire induite par le TLR. Journal de médecine expérimentale. doi.org/10.1084/jem.20212142.
