Lorsque les cellules copient l’ADN pour produire des transcrits d’ARN, elles n’incluent que quelques morceaux de matériel génétique appelés exons et rejettent le reste. Le produit résultant est une molécule d’ARN entièrement mature, qui peut être utilisée comme matrice pour construire une protéine.
L’une des caractéristiques de l’expression génique est que, grâce à un processus connu sous le nom d’épissage alternatif, une cellule peut sélectionner différentes combinaisons d’exons pour fabriquer différents transcrits d’ARN. Comme les producteurs de films créant une coupe régulière et de réalisateur d’un film, l’inclusion ou l’exclusion d’un seul exon peut entraîner la production de protéines aux fonctions différentes.
Les organismes vivants utilisent l’épissage alternatif pour permettre des fonctions complexes. Différents types de cellules dans différents types de tissus produisent différents transcrits d’ARN à partir du même gène. Comprendre comment ce processus fonctionne fournit de nouveaux indices sur le développement humain, la santé et la maladie et ouvre la voie à de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques.
Ces dernières années, des chercheurs ont découvert des microexons, un type de séquence d’ADN codant pour des protéines. Avec seulement 3 à 27 nucléotides de long, les microexons sont beaucoup plus courts que l’exon moyen, dont la taille moyenne est d’environ 150 nucléotides. L’existence de microexons dans de nombreuses espèces différentes allant des mouches aux mammifères suggère qu’ils ont une fonction importante car ils ont été conservés par sélection naturelle pendant des centaines de millions d’années.
Chez l’homme, la plupart des microexons se trouvent exclusivement dans les cellules neuronales, où les minuscules fragments de gène exercent un rôle puissant. Par exemple, des études récentes montrent qu’ils sont cruciaux pour le développement des photorécepteurs, un type de neurone spécialisé dans la rétine. La recherche a également montré que les altérations de l’activité des microexons sont courantes dans les cerveaux autistes, ce qui suggère que les minuscules fragments de gène jouent un rôle important dans les caractéristiques cliniques de la maladie.
“Un microexon est un court fragment d’ADN qui code pour quelques acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. Bien que nous ne connaissions pas les mécanismes d’action exacts impliqués, l’inclusion ou l’exclusion d’une poignée de ces acides aminés lors de l’épissage sculpte le surfaces des protéines de manière très précise. Par conséquent, l’épissage des microexons peut être considéré comme un moyen d’effectuer une microchirurgie des protéines dans le système nerveux, en modifiant la façon dont elles interagissent avec d’autres molécules dans les synapses hautement spécialisées des neurones », explique le professeur de recherche de l’ICREA Dr Manuel Irimia, chercheur au Centre de régulation génomique (CRG) qui explore le rôle fonctionnel des microexons.
Une équipe de recherche dirigée par le Dr Irimia et le professeur de recherche ICREA Juan Valcárcel au CRG a maintenant découvert que les microexons se trouvent également dans un autre type de cellule qui remplit des fonctions hautement spécialisées dans des tissus et des organes complexes : les cellules endocrines du pancréas. L’épissage des microexons est répandu dans les îlots pancréatiques, des tissus qui hébergent des cellules bêta qui fabriquent l’hormone insuline. Les résultats sont publiés aujourd’hui dans la revue Nature Metabolism.
Les chercheurs ont découvert cette découverte alors qu’ils étudiaient le rôle de l’épissage alternatif dans la biologie des îlots pancréatiques et le maintien de la glycémie. Ils ont étudié les données de séquence d’ARN de différents tissus humains et de rongeurs, en recherchant spécifiquement les exons qui sont épissés de manière différentielle dans les îlots pancréatiques par rapport aux autres tissus.
Les données ont révélé que la moitié des exons spécifiquement enrichis dans les îlots pancréatiques étaient des microexons, dont la quasi-totalité se trouvaient également dans les cellules neuronales. Cette découverte est conforme à l’idée que les cellules des îlots pancréatiques ont évolué en empruntant des mécanismes de régulation aux cellules neuronales.
Sur plus d’une centaine de microexons d’îlots pancréatiques trouvés, la majorité étaient situés sur des gènes critiques pour la sécrétion d’insuline ou liés au risque de diabète de type 2. La recherche a également révélé que l’inclusion de microexons dans les transcrits d’ARN était contrôlée par SRRM3, une protéine qui se lie aux molécules d’ARN et est codée par le gène SRRM3. Les auteurs de l’étude ont montré qu’une glycémie élevée induisait à la fois l’expression de SRRM3 et l’inclusion de microexons, suggérant la possibilité que la régulation de l’épissage des microexons puisse jouer un rôle dans le maintien de la glycémie.
Pour mieux comprendre l’impact des microexons d’îlots, les chercheurs ont réalisé diverses expériences fonctionnelles à l’aide de cellules bêta humaines cultivées en laboratoire, ainsi que des expériences in vivo et ex vivo avec des souris dépourvues du gène SRRM3.
Ils ont découvert que l’épuisement de SRRM3 ou la répression de microexons uniques entraînaient une altération de la sécrétion d’insuline dans les cellules bêta. Chez la souris, les modifications de l’épissage des microexons ont modifié la forme des îlots pancréatiques, ce qui a finalement eu un impact sur la libération d’insuline.
Les chercheurs se sont associés au groupe de recherche du Dr Jorge Ferrer, également au CRG, pour étudier les données génétiques et de transcription d’ARN d’individus diabétiques et non diabétiques et explorer les liens possibles entre les microexons et les troubles métaboliques humains. Ils ont découvert que les variantes génétiques qui affectent l’inclusion des microexons sont liées aux variations de la glycémie à jeun et également au risque de diabète de type 2. Ils ont également découvert que les patients diabétiques de type 2 avaient des niveaux inférieurs de microexons dans leurs îlots pancréatiques.
Les résultats de l’étude ouvrent la voie à l’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter le diabète en modulant l’épissage. « Ici, nous montrons que les microexons des îlots jouent un rôle important dans la fonction des îlots et l’homéostasie du glucose, contribuant potentiellement à la prédisposition au diabète de type 2. Pour cette raison, les microexons peuvent représenter des cibles thérapeutiques idéales pour traiter les cellules bêta dysfonctionnelles dans le diabète de type 2 », explique le Dr Jonas Juan Mateu, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral au CRG.
“Une large gamme de modulateurs d’épissage est disponible pour traiter une variété de maladies humaines. Lorsque j’ai commencé à étudier l’épissage dans les îlots pancréatiques il y a huit ans, je voulais savoir si les modulateurs d’épissage existants pouvaient être réutilisés pour le diabète. Je pense que nous sommes un pas de plus vers cela », ajoute le Dr Juan Mateu.
Alors que les travaux montrent que les microexons sont de nouveaux acteurs importants dans la biologie des îlots pancréatiques, des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer leur impact précis au cours du développement du tissu. Les chercheurs manquent également de connaissances mécanistes sur la façon dont chaque microexon individuel modifie la fonction des protéines et affecte les voies clés dans les cellules des îlots. Comprendre cela permettra de mieux comprendre leur rôle physiologique exact dans le diabète et d’autres maladies métaboliques liées aux îlots pancréatiques.
L’étude s’ajoute à un nombre croissant de preuves que les microexons jouent un rôle crucial dans le développement humain, la santé et la maladie. “Moins de 10 ans après que nous ayons rendu compte de leur existence pour la première fois, nous voyons comment les microexons sont des éléments clés qui modifient la façon dont les protéines interagissent entre elles dans les cellules avec des fonctions qui nécessitent un haut degré de spécialisation, comme les neurotransmetteurs ou la libération d’insuline et la transduction de la lumière. “, explique le Dr Irimia.
“Par conséquent, nous nous attendons à ce que des mutations dans les microexons conduisent à des maladies dont nous n’avons pas encore compris les causes génétiques. Nous commençons à rechercher ces mutations chez les patients atteints de troubles neurodéveloppementaux et métaboliques ainsi que de rétinopathies, pour ensuite concevoir d’éventuelles interventions pour les traiter, ” conclut-il.
Les découvertes ont été faites par une équipe dirigée par les professeurs de recherche de l’ICREA Manuel Irimia et Juan Valcárcel, chefs de groupe dans les programmes de recherche en biologie des systèmes et synthèse et en biologie du génome au Centre de régulation génomique. Parmi les collaborateurs figurent le Dr Jorge Ferrer, coordonnateur du programme de biologie computationnelle et génomique de la santé au CRG et chef de groupe au CIBERDEM.
Les résultats ont été soutenus par une subvention de recherche en santé de la Fondation “La Caixa”, du Conseil européen de la recherche (ERC), des bourses postdoctorales européennes Marie Skłodowska-Curie de l’UE, de la Fondation européenne pour l’étude du diabète (EFSD) et Lilly European Diabetes Programme de recherche.
