Dans une interview avec Targeted Oncology, Eytan M. Stein, MD, a discuté des avantages et de l’utilisation potentielle de l’inhibition de la ménine pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë.
Un grand nombre de nouveaux médicaments ont été approuvés au cours de la dernière décennie dans le domaine de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et d’autres sont en préparation. Plus précisément, les chercheurs pensent que les inhibiteurs de Menin pourraient devenir la prochaine classe d’agents ciblés pour les patients atteints de LAM.
La ménine est une protéine qui fait partie de la pathogenèse d’un certain sous-type de LAM et de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui présente des réarrangements dans le locus MLL. L’utilisation des inhibiteurs de Menin vise à cibler NMP1 mutations, KMT2A réarrangements, et KMT2Ar réarrangements.
Selon Eytan M. Stein, MD, les premières données d’essais cliniques ont montré que les inhibiteurs de Menin conduisent à une innocuité et une efficacité prometteuses et à des améliorations de la réponse globale pour les patients atteints de LAM récidivante/réfractaire. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner l’impact sur les inhibiteurs de Menin combinés avec des agents de soins standard.
“Nous avons besoin de ces essais cliniques parce que numéro 1, nous devons être sûrs que la combinaison de ces inhibiteurs de Menin avec la norme de soins est sûre… mais vous voulez aussi voir qu’ils conduisent à une plus grande efficacité et que d’une manière ou d’une autre, ils sont pas antagonistes et finissent théoriquement par être pires que de donner l’un ou l’autre agent seul », a déclaré Stein, oncologue hématologique et directeur du programme de développement de médicaments contre la leucémie, division des malignités hématologiques, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, dans un entretien avec Targeted Oncology™.
Le développement d’agents et d’essais ne fera que continuer à améliorer les résultats pour les patients. Pour Stein, il pense que les inhibiteurs de la ménine pourraient même être la prochaine classe de médicaments approuvés pour le traitement d’une certaine AML et ALL.
Dans l’interview, Stein a discuté des avantages et de l’utilisation potentielle de l’inhibition de Menin pour les patients atteints de LAM.
Oncologie ciblée : pouvez-vous fournir des informations sur les inhibiteurs de la ménine et leur mécanisme d’action ?
Stein : La ménine est une protéine impliquée de manière unique dans la pathogenèse des leucémies aiguës qui hébergent un réarrangement dans le locus du gène MLL et chez les patients atteints de MNP1 mutations. Lorsque vous avez ces maladies, l’interaction de Menin avec d’autres protéines conduit au développement de cette leucémie. Par conséquent, si vous pouvez prendre un inhibiteur de Menin pour bloquer cette interaction protéique, ce qui finit par se produire, c’est que la leucémie fond essentiellement.
Ce dont j’ai parlé lors d’une présentation [at 10th Annual Meeting of the Society of Hematologic Oncology] était un certain nombre d’inhibiteurs de Menin actuels, y compris quelques inhibiteurs de Menin qui sont en développement clinique, 1 de Syndax Pharmaceuticals et 1 de Kura Oncology.
Quelles sont les options de traitement actuelles disponibles pour les patients atteints de LAM ? Comment l’inhibition de Menin s’inscrit-elle dans ce paysage ?
La façon dont nous traitons actuellement la LMA en dehors d’un essai clinique est que pour 1 groupe de patients, généralement les patients un peu plus jeunes, nous leur donnerons une chimiothérapie d’induction intensive. Ensuite, pour les patients qui peuvent être un peu plus âgés, nous leur donnons la combinaison d’un agent hypométhylant, qui est généralement l’azacytidine, avec l’inhibiteur de BCL2, le vénétoclax. Les inhibiteurs de la ménine sont actuellement développés dans le cadre de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante et réfractaire. Ils ont adopté ce paradigme de régime de traitement que je viens de décrire, et soit il n’a pas fonctionné, soit il a fonctionné pendant une brève période, puis le patient a fini par rechuter. Ces médicaments font actuellement l’objet d’essais cliniques dans le cadre de rechutes et réfractaires en tant qu’agents uniques.
Cependant, il y a beaucoup d’efforts maintenant. Lorsque vous avez un médicament qui semble être efficace dans le cadre d’une rechute et d’un traitement réfractaire, vous ne voulez pas attendre qu’un patient rechute pour lui donner ce médicament. Vous voulez le déplacer vers les premières lignes de thérapie. Lorsque vous le déplacez vers des lignes de thérapie antérieures, vous souhaitez le combiner avec l’agent de la norme de soins. Maintenant, certains des nouveaux essais cliniques en cours associent les inhibiteurs de Menin, et plus particulièrement le médicament Syndax, à cette chimiothérapie d’induction intensive et à la combinaison d’azacitidine et de vénétoclax.
Quels sont les avantages que l’inhibition de Menin offre par rapport à d’autres agents dans l’espace ?
Les inhibiteurs de la ménine sont uniques car ils agissent comme ce qu’on appelle des agents de différenciation. La différenciation, c’est quand vous avez une cellule anormale, ou une cellule leucémique, et au lieu d’essayer de tuer cette cellule, ce que font la plupart de nos thérapies, vous essayez de réhabiliter cette cellule et de la transformer en une cellule normale. C’est une façon différente de penser au traitement de la leucémie et au traitement du cancer. Il existe d’autres exemples de thérapie de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, mais il s’agirait de la première thérapie de différenciation pour les patients atteints de LAM ou de LAL présentant un réarrangement du gène MLL ou un NPN1 mutation.
Que peut-on faire pour intégrer davantage ces agents dans les futures approches thérapeutiques ?
Nous avons besoin d’essais cliniques qui combinent les inhibiteurs de Menin avec des agents de soins standard. Ce sera la prochaine génération d’essais cliniques à venir. Nous avons besoin de ces essais cliniques car, premièrement, nous devons nous assurer que la combinaison de ces inhibiteurs de Menin avec la norme de soins est sans danger. C’est évidemment la chose la plus importante. Mais ensuite, vous voulez également voir qu’ils conduisent à une plus grande efficacité et que d’une manière ou d’une autre, ils ne sont pas antagonistes et théoriquement, finissent par être pires que de donner l’un ou l’autre agent seul.
Quels besoins non satisfaits existent encore dans cet espace ?
Malheureusement, toute la LMA est un besoin non satisfait. Malgré le fait que nous avons eu un certain nombre d’approbations de médicaments différents et que les patients vivent plus longtemps et ont une meilleure qualité de vie qu’il y a 10 ans, la plupart des patients finiront toujours par mourir de leucémie myéloïde aiguë. Beaucoup de patients ne sont toujours pas guéris. Par conséquent, nous devons faire ces essais et développer des thérapies qui améliorent encore plus la survie des patients, et c’est ce que nous essayons de faire. C’est ce qui se passe avec les inhibiteurs de Menin, et j’espère qu’il y aura d’autres médicaments à venir.
Quels conseils avez-vous pour les oncologues qui souhaitent en savoir plus sur l’utilisation des inhibiteurs de Menin dans la LAM ?
Les principaux points à retenir sont que les inhibiteurs de Menin sont passionnants. Je pense qu’ils seront les prochains médicaments approuvés pour le traitement d’un certain sous-ensemble de leucémie myéloïde aiguë et peut-être de leucémie aiguë lymphoblastique. Si vous avez un patient avec un MLL un réaménagement ou un NTP1 mutation qui est récidivante ou réfractaire, rendez-vous sur ClinicalTrials.gov, recherchez les inhibiteurs de Menin et recherchez l’essai clinique le plus proche à New York de votre emplacement.
