Résumé: Les chercheurs ont réalisé une avancée significative dans la compréhension de la génétique des troubles du spectre autistique (TSA) en se concentrant sur des mutations génétiques particulières et leur impact sur les gènes voisins.
L’étude montre que les mutations au sein des promoteurs de certaines régions du génome peuvent indirectement affecter les gènes liés aux TSA en raison de la structure tridimensionnelle du génome.
Cette découverte remet en question l’accent traditionnel mis sur les régions codant pour les protéines et les mutations directes dans les gènes liés aux TSA, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur l’architecture génétique complexe des TSA.
Faits marquants:
Source: LE ROYAUME
Des chercheurs du RIKEN Center for Brain Science (CBS) ont examiné la génétique des troubles du spectre autistique (TSA) en analysant les mutations dans le génome des individus et de leurs familles.
Ils ont découvert qu’un type particulier de mutation génétique fonctionne différemment des mutations typiques dans la manière dont elle contribue à la maladie.
Essentiellement, en raison de la structure tridimensionnelle du génome, les mutations peuvent affecter les gènes voisins liés aux TSA, expliquant ainsi pourquoi les TSA peuvent survenir même sans mutations directes des gènes liés aux TSA.
Cette étude est parue dans la revue Génomique cellulaire.
Des recherches plus approfondies impliquant davantage de familles et de patients sont essentielles pour mieux comprendre les racines génétiques des TSA. Crédit : Actualités des neurosciences
Les TSA sont un groupe de pathologies caractérisées en partie par des comportements répétitifs et des difficultés d’interaction sociale. Bien qu’il soit héréditaire, la génétique de son héritabilité est complexe et ne reste que partiellement comprise.
Des études ont montré que le degré élevé d’héritabilité ne peut pas être expliqué simplement en examinant la partie du génome qui code les protéines. La réponse pourrait plutôt résider dans les régions non codantes du génome, en particulier dans les promoteurs, les parties du génome qui contrôlent en fin de compte si les protéines sont réellement produites ou non.
L’équipe dirigée par Atsushi Takata de RIKEN CBS a examiné les variantes génétiques « de novo » – de nouvelles mutations qui ne sont pas héritées des parents – dans ces parties du génome.
Les chercheurs ont analysé un vaste ensemble de données de plus de 5 000 familles, ce qui en fait l’une des plus grandes études génomiques mondiales sur les TSA à ce jour. Ils se sont concentrés sur les TAD, des structures tridimensionnelles du génome qui permettent des interactions entre différents gènes proches et leurs éléments régulateurs.
Ils ont découvert que les mutations de novo dans les promoteurs augmentaient le risque de TSA uniquement lorsque les promoteurs étaient situés dans des TAD contenant des gènes liés aux TSA. Parce qu’elles sont proches et dans le même TAD, ces mutations de novo peuvent affecter l’expression des gènes liés aux TSA.
De cette façon, la nouvelle étude explique pourquoi les mutations peuvent augmenter le risque de TSA même lorsqu’elles ne sont pas situées dans les régions codant pour les protéines ou dans les promoteurs qui contrôlent directement l’expression des gènes liés aux TSA.
“Notre découverte la plus importante était que les mutations de novo dans les régions promotrices des TAD contenant des gènes connus de TSA sont associées au risque de TSA, et cela est probablement médié par des interactions dans la structure tridimensionnelle du génome”, explique Takata.
Pour le confirmer, les chercheurs ont édité l’ADN des cellules souches à l’aide du système CRISPR/Cas9, en réalisant des mutations dans des promoteurs spécifiques. Comme prévu, ils ont observé qu’un seul changement génétique dans un promoteur provoquait des altérations d’un gène associé aux TSA au sein du même TAD.
Étant donné que de nombreux gènes liés aux TSA et au développement neurologique ont également été affectés dans les cellules souches mutantes, Takata compare le processus à un « effet papillon » génomique dans lequel une seule mutation dérégule les gènes associés à la maladie qui sont dispersés dans des régions éloignées du génome.
Takata estime que cette découverte a des implications pour le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.
« À tout le moins, lors de l’évaluation du risque de TSA chez un individu, nous savons maintenant que nous devons regarder au-delà des gènes liés au TSA lors de l’évaluation du risque génétique et nous concentrer sur les TAD entiers qui contiennent des gènes liés au TSA », explique Takata.
« En outre, une intervention qui corrige les interactions promoteur-amplificateur aberrantes provoquées par une mutation du promoteur peut également avoir des effets thérapeutiques sur les TSA. »
Des recherches plus approfondies impliquant davantage de familles et de patients sont essentielles pour mieux comprendre les racines génétiques des TSA.
« En élargissant nos recherches, nous acquerrons une meilleure compréhension de l’architecture génétique et de la biologie des TSA, ce qui mènera à une prise en charge clinique qui améliore le bien-être des personnes touchées, de leurs familles et de la société », explique Takata.
À propos de cette actualité de la recherche sur l’autisme et la génétique
Auteur: Atsushi Takata
Source: LE ROYAUME
Contact: Atsushi Takata – RIKEN
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
“Les domaines d’association topologique définissent l’impact des variantes de promoteurs de novo sur le risque de trouble du spectre autistique» par Atsushi Takata et al. Génomique cellulaire
Abstrait
Les domaines d’association topologique définissent l’impact des variantes de promoteurs de novo sur le risque de trouble du spectre autistique
Points forts
- Analyse des DNV du promoteur chez 5 044 ASD et 4 095 frères et sœurs par WGS à l’aide des informations TAD
- Association spécifique entre les TSA et les DNV promoteurs au sein des TAD contenant des gènes TSA
- Identification des TAD avec enrichissement des DNV promoteurs dans les TSA
- Validation expérimentale de l’effet des DNV à promoteur unique sur plusieurs gènes
Résumé
Des études de séquençage du génome entier (WGS) sur les troubles du spectre autistique (TSA) ont démontré le rôle d’un promoteur rare encore variantes (DNV). Cependant, la plupart des DNV promoteurs des TSA ne sont pas situés immédiatement en amont des gènes TSA connus.
Dans cette étude analysant les données WGS de 5 044 candidats au TSA, 4 095 frères et sœurs non affectés et leurs parents, nous montrons que les DNV promoteurs au sein de domaines d’association topologique (TAD) contenant des gènes de TSA sont associés de manière significative et spécifique aux TSA. Une analyse considérant les TAD comme unités fonctionnelles a identifié des TAD spécifiques enrichis en DNV promoteurs dans les TSA et a indiqué que les variantes communes dans ces régions confèrent également l’héritabilité des TSA.
La validation expérimentale utilisant des cellules souches pluripotentes induites par l’homme (CSPi) a montré que les DNV promoteurs probablement délétères des TSA peuvent influencer plusieurs gènes au sein du même TAD, entraînant une dérégulation globale des gènes associés aux TSA.
Ces résultats mettent en évidence l’importance des TAD et des mécanismes de régulation des gènes pour mieux comprendre l’architecture génétique des TSA.
2024-01-27 23:50:06
1706394070
#Les #influences #génétiques #indirectes #lautisme #révélées
