L’édition innovante de l’épigénome s’ajoute à l’approche de la médecine de précision pour la maladie d’Alzheimer

La prédisposition génétique influence significativement l’apparition de la maladie d’Alzheimer (MA) et la e4 allèle de l’apolipoprotéine (APOE) est le principal facteur de risque génétique de la maladie. Les patients avec le APOE e4 allèle hétérozygote ont un risque 3 fois plus élevé de développer la MA, tandis que ceux avec l’allèle APOE e4 les homozygotes ont un risque 15 fois plus élevé. Les progrès récents dans les études d’association à grande échelle sur l’ensemble du génome ont révélé de nombreux loci génétiques qui contribuent au risque de MA, bien que leurs effets individuels soient considérablement plus faibles par rapport à l’impact de APOE e4.¹

Dans une étude récente, une stratégie de thérapie par épigénome a démontré son efficacité dans l’édition de APOE et APOE e4 expressions dans les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC) et l’isogène humain APOE e4 organoïdes, réduisant finalement les niveaux de APOE-ARNm et la protéine dans les deux modèles.² Présentée lors de la conférence internationale 2023 de l’Alzheimer’s Association, du 16 au 20 juillet à Amsterdam, aux Pays-Bas, la plateforme de thérapie par épigénome a été conçue pour réduire APOE et APRÈS4 allèles spécifiquement en ciblant la modification du paysage de l’épigénome dans APOE locus, basé sur la stratégie d’édition CRISPR/dCas9.

Récemment, l’auteur principal Boris Kantor, PhD, professeur de recherche associé en neurobiologie, et l’auteur principal Ornit Chiba-Falek, PhD, professeur de neurologie, tous deux professeurs à l’Université Duke, se sont entretenus avec NeurologieEn direct® pour discuter davantage de la recherche. Ils ont parlé de la façon dont la thérapie par épigénome cible le APOE gène et réduit le risque de APOE expression allélique. En outre, ils ont partagé certains points critiques sur l’orientation de cette intervention avant de passer aux essais cliniques, notamment en termes d’études de sécurité et d’escalade de dose. En outre, Kantor et Chiba-Falek ont ​​expliqué en quoi l’approche innovante d’édition de l’épigénome diffère des autres méthodes d’édition de gènes et les avantages qu’elle offre pour le traitement de la MA.

NeurologyLive : Pourriez-vous nous donner un bref aperçu de votre présentation de vos recherches ?

Ornit Chiba-Falek, PhD : Nous avons présenté une affiche décrivant en direct et in vitro preuve de concept de notre APOE thérapie épigénomique ciblée pour la MA. Nous utilisons un vecteur viral tout-en-un qui ciblait le système de castes CRISPR, le APOE région, qui est le facteur de risque génétique le plus fort et le plus reproductible pour la MA. Une fois que le système est navigué et trouve la région génomique de APOÉ, il ferme la chromatine autour du APOE région et conduisant à une réduction du risque APOE expression allélique. Dans la présentation, nous avons montré le développement du système, et nous avons également montré quelques en direct preuve de concept pour un engagement ciblé du système afin de réduire APOE dans l’hippocampe de souris modèles.

Que pensez-vous des résultats de votre recherche ?

Ornit Chiba-Falek, PhD : Les résultats sont très prometteurs pour passer aux essais cliniques avec cette intervention.

Boris Kantor, PhD : Nous avons un long chemin à parcourir avec les modèles que nous utilisons dans nos modèles de petits animaux jusqu’au patient. C’est un long chemin avec beaucoup de défis. L’approche est complètement nouvelle. Nous avons des données très solides démontrant l’efficacité de l’engagement ciblé, et partiellement un profil d’innocuité de ce système innovant tout à fait unique. C’est ce que les gens appellent une approche de neurodégénérescence. Nous n’avons pas de réponse quant à savoir s’il sera traduisible jusqu’au bout. Tout ce que nous pouvons dire à ce stade, c’est que nous disposons de données solides pour soutenir le développement précoce et l’engagement précoce du système dans des modèles de petits animaux.

La prochaine étape serait pour nous de recueillir des informations en utilisant ces modèles animaux dans la MA ainsi que des modèles non animaux tels que les iPC, les organoïdes, etc. Encore une fois, pour obtenir le maximum d’informations sur le profil de sécurité, l’efficacité de l’engagement cible, la réduction attendue de APOE, une spécificité de la cible et toute possibilité d’effet hors cible et d’effet cible souhaitable. Cela soutiendra le passage du système à l’étape suivante qui sera des modèles animaux plus grands, tels que les primates non humains. Ensuite, j’espère qu’ils sont optimistes [enough] sur cette technologie et son développement pour passer aux patients humains.

Selon vous, quelles seraient les prochaines étapes de l’étude de cette recherche ?

Ornit Chiba-Falek, PhD : Les prochaines étapes sont l’activation de l’IND afin que nous puissions aller de l’avant avec un essai clinique qui se concentrera sur la sécurité ainsi que des études de sécurité complètes et d’autres études sur la voie d’administration. Nous voulons réaliser des progrès ou faire progresser la médecine de précision pour la MA.

Boris Kantor, PhD : Certains points critiques sont la sécurité. Nous mènerons des études d’augmentation de dose avec différentes concentrations pour nous assurer que nous atteignons la bonne dose, car après l’injection, vous ne pouvez pas revenir en arrière pour modifier la posologie. Ces études à doses croissantes aideront à sélectionner la dose appropriée pour la prochaine étape chez les primates non humains. Le deuxième point concerne les règles d’injection. Jusqu’à présent, nous avons la preuve que notre système est très efficace en injection indirecte dans le cerveau, autrement appelée injection stéréotaxique. Nous aimerions développer quelque chose que nous devrons tester et appliquer dans des injections médicales moins radicales, telles que des injections profondes dans le cerveau pour potentiellement modérer les effets secondaires.

Le troisième point important est la durabilité en direct avec cela jusqu’à présent. Dans cette affiche, nous avons des données de six semaines et c’est très encourageant. Nous constatons un effet vaste et persistant sur la réglementation des APOE expression. Nous constatons une très bonne réponse et un très bon résultat au cours de ces six semaines et la question est de savoir si l’effet persistera davantage. L’idée derrière l’application de la thérapie génique est d’utiliser une injection unique et de corriger le phénotype associé à la maladie d’Alzheimer. Encore une fois, c’est un long chemin, mais au moins c’est très encourageant et satisfaisant de voir l’efficacité du système jusqu’à présent. Ce sont ces quelques points qui seront cruciaux pour que la FDA fasse passer cette technologie à un essai clinique.

Quels sont les avantages d’utiliser ce type d’approche innovante pour le traitement de la MA ?

Boris Kantor, PhD : L’approche d’édition de l’épigénome est innovante et basée sur une technologie qui n’introduit aucun changement dans l’ADN par rapport à la méthode classique d’édition de gènes, qui est l’enzyme active Cas9. Nous utilisons une version désactivée ou morte de cas9, qui ne peut pas couper l’ADN, il n’y a donc aucun dommage à l’ADN. Les dommages à l’ADN ont été montrés hors cible, comme je l’ai déjà mentionné, car le cas9 actif peut induire l’apoptose. Il peut altérer la signalisation en activant cette voie PG et en provoquant l’apoptose. Donc, pas de dommages à l’ADN, au moins, d’après nos résultats préliminaires et moins d’effets hors cible. Et cette technologie opère très tôt, au niveau de la transcription. D’autres technologies, des anticorps développés pour cibler les plaques amyloïdes, opèrent en aval, offrant un inconvénient lorsque la maladie est déjà installée et que le mal est fait. Vous pouvez améliorer les symptômes et aider ces patients, mais dans de nombreux cas, ces traitements sont effectués aux derniers stades de la progression lorsque le mal est fait. Notre technologie peut être utilisée dans une progression beaucoup plus précoce du développement de la maladie.

Elle peut même viser un travail prophylactique de prévention de la MA, ce qui est loin. Mais avec tous ces biomarqueurs dans les tests génétiques pour APOÉ, c’est très facile. Il n’a besoin que d’un échantillon d’ADN, et il peut vous dire si vous êtes homozygote ou hétérozygote pour APOE. Les tests génétiques et les biomarqueurs sont largement prometteurs. Vous pouvez utiliser ces systèmes et ces évaluations pour cibler la population de patients, puis appliquer cette technologie, qui cible encore une fois très en amont, et c’est un énorme avantage.

Ornit Chiba-Falek, PhD : C’est la médecine de précision. Nous allons de l’avant et recherchons spécifiquement des patients vivant avec la maladie d’Alzheimer en raison de la forme pathogène de APOEe4. Grâce à cela, nous faisons progresser et introduisons le domaine de la médecine de précision dans la MA.

Transcription éditée pour plus de clarté. Cliquez ici pour plus de couverture de l’AAIC 2023.

LES RÉFÉRENCES
1. Stocker H, Trares K, Beyer L, et al. Scores de risque polygénique d’Alzheimer, APOE, risque de maladie d’Alzheimer et niveaux de biomarqueurs sanguins liés à la démence dans une étude de cohorte basée sur la population suivie sur 17 ans. Alzheimer Res Ther. 2023;15(1):129. Publié le 29 juillet 2023. doi:10.1186/s13195-023-01277-8
2. Kantor B, Rittiner J, Odonovan B, Chiba-Falek O. Thérapie épigénomique ciblée par l’APOE pour la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. Présenté à : 2022 Alzheimer’s Association International Conference ; 16 juillet au 20 juillet; Amsterdam, Pays-Bas. Résumé 80698.