Le vieillissement modifie les fibroblastes pour favoriser la croissance du cancer du pancréas

Les personnes âgées peuvent être plus à risque de développer un cancer du pancréas et avoir un pronostic plus sombre en raison de changements liés à l’âge dans les cellules du pancréas appelées fibroblastes, selon une recherche menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public. Health et l’Institut Bloomberg~Kimmel pour l’immunothérapie du cancer.

L’étude, publiée en ligne le 8 février dans Recherche contre le cancer, fournit des indices sur la raison pour laquelle le cancer du pancréas est plus fréquent et plus agressif chez les personnes âgées. Cela pourrait également aider les scientifiques à développer de nouvelles approches thérapeutiques pour ce cancer difficile à traiter. L’étude a montré que le vieillissement altère les fibroblastes de manière à leur permettre de favoriser la croissance des tumeurs du cancer du pancréas.

Les fibroblastes plus âgés libèrent des protéines qui affectent directement les cellules cancéreuses du pancréas et conduisent finalement à la croissance et à la propagation des tumeurs cancéreuses du pancréas. Les fibroblastes plus jeunes n’avaient pas ces capacités. Nous pensons que c’est l’une des principales raisons pour lesquelles nous constatons plus fréquemment un cancer du pancréas chez les patients âgés. »

Daniel Zabransky, MD, Ph.D., auteur principal de l’étude, professeur adjoint d’oncologie, faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins

Zabransky et ses collègues ont comparé des échantillons de fibroblastes pancréatiques de patients âgés de plus de 55 ans avec des fibroblastes pancréatiques de patients de moins de 35 ans. Ils ont découvert que les cellules des patients plus âgés se comportent très différemment de celles des plus jeunes. Pour découvrir pourquoi, ils ont comparé les protéines libérées par les cellules plus jeunes et plus âgées et ont noté de profondes différences.

Ils ont déterminé qu’un changement critique dans les fibroblastes pancréatiques plus âgés est qu’ils libèrent davantage d’une protéine appelée facteur de croissance/différenciation 15 (GDF-15). Lorsque l’équipe a traité de jeunes souris atteintes de tumeurs pancréatiques avec du GDF-15, les tumeurs se sont développées plus rapidement, tout comme chez les souris plus âgées. Les souris plus âgées génétiquement modifiées pour ne pas posséder le gène codant pour le GDF-15 présentaient une croissance tumorale pancréatique réduite.

Des expériences sur des cellules humaines et des modèles de souris ont révélé que le GDF-15 active la voie de signalisation AKT d’une manière dépendante de l’âge. Cette découverte a été une surprise car la voie AKT n’est généralement pas très active dans les modèles murins de cancer du pancréas, explique Zabransky. Cependant, la plupart des études portent uniquement sur les jeunes souris. Il existe déjà des médicaments expérimentaux qui inhibent la voie AKT. Lorsque l’équipe a testé des médicaments inhibiteurs de l’AKT sur des modèles murins de cancer du pancréas, ils ont découvert que les médicaments réduisaient la croissance tumorale chez les souris présentant des fibroblastes âgés. Cependant, il n’a eu aucun effet chez les souris présentant de jeunes fibroblastes. Zabransky et ses collègues prévoient ensuite d’étudier les changements liés à l’âge dans d’autres cellules trouvées dans les tumeurs du cancer du pancréas, y compris les cellules immunitaires, et leur impact sur le cancer du pancréas.

Des travaux antérieurs de l’auteur principal de l’étude Ashani Weeraratna, Ph.D., coprésident du programme d’invasion du cancer et de métastases et directeur associé de la recherche en laboratoire pour le Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, ont démontré l’importance des changements liés à l’âge dans le mélanome, un Les découvertes de l’équipe se sont désormais étendues au cancer du pancréas. Weeraratna est également professeur EV McCollum et directeur du département de biochimie et de biologie moléculaire et professeur émérite Bloomberg à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, et professeur d’oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.

“Nous disposons de très peu d’options de traitement pour le cancer du pancréas”, explique Weeraratna. “Essayer de comprendre comment le microenvironnement vieillissant contribue à la progression du cancer du pancréas pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.”

“La thérapie de précision contre le cancer est devenue plus compliquée”, ajoute la co-auteure de l’étude Elizabeth Jaffee, MD, directrice adjointe du centre de cancérologie, codirectrice du programme de cancers gastro-intestinaux et professeure d’oncologie Dana et Albert “Cubby” Broccoli à Johns. Hopkins. “Ce travail du Dr Zabransky et de son équipe souligne pour la première fois dans le cancer du pancréas qu’il existe des signaux spécifiques au vieillissement dans les tumeurs qui pourraient devoir être modulés pour réaliser le potentiel des traitements actuels et futurs de cette maladie mortelle.”

Zabransky affirme que les changements liés à l’âge peuvent également être critiques dans d’autres types de cancer. Il a noté que les scientifiques testent la plupart des médicaments anticancéreux sur de jeunes souris, et que les médicaments qui ciblent les changements cancéreux spécifiques à l’âge pourraient ne pas fonctionner chez ces jeunes modèles de souris. Il peut également être essentiel d’examiner les résultats des essais cliniques sur les médicaments anticancéreux pour voir si les effets varient selon les différents groupes d’âge, dit-il.

Les autres co-auteurs de l’étude étaient Yash Chhabra, Mitchell E. Fane, Emma Kartalia, James L. Leatherman, Laura Hüser, Jacquelyn W. Zimmerman, Todd D. Armstrong, Soren Charmsaz, Samantha Guinn, Sneha Pramod et Elizabeth D. Thompson de Johns. Hopkins. D’autres auteurs provenaient du Fox Chase Cancer Center à Philadelphie ; le Centre allemand de recherche sur le cancer à Heidelberg, en Allemagne ; le centre médical universitaire de Mannheim et l’université Ruprecht-Karl de Heidelberg à Mannheim, en Allemagne ; la Stanford School of Medicine en Californie ; le Collège de médecine de l’Université de Floride à Gainesville ; et l’Institut national sur le vieillissement de Baltimore.

L’étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions T32 5T32CA009071, U01CA227550, P01CA114048, R01CA207935, K99CA263017, P01CA247886, P01CA114046, U01CA227550 et R01CA232256), une Conquer Prix ​​du jeune chercheur de la Fondation contre le cancer/ASCO, une voie MacMillan vers l’indépendance Award, le MD Anderson GI SPORE, la subvention de recherche Maryland Cancer Moonshot aux institutions médicales Johns Hopkins (FY24), une subvention de convergence contre le cancer de la Fondation Lustgarten et un prix Team Science de la Melanoma Research Alliance.

Zabransky et Zimmerman reçoivent le soutien de Roche et Genentech. Jaffee reçoit des honoraires personnels d’Achilles, Dragon Fly, Parker Institute, Surge, Mestag et Medical Group Home ; subventions de Lustgarten, Genentech, BMS et Breakthrough Cancer ; et d’autres soutiens d’Abmeta et d’Adventris. Weeraratna siège au conseil d’administration de Regain Therapeutics. Ces relations sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.

Source:

Référence du journal :

Zabransky, DJ, et autres. (2024). Les fibroblastes du pancréas âgé sont à l’origine de la progression du cancer du pancréas. Recherche contre le cancer. doi.org/10.1158/0008-5472.can-24-0086.

2024-02-21 03:19:00
1708475646


#vieillissement #modifie #les #fibroblastes #pour #favoriser #croissance #cancer #pancréas