Le trastuzumab Deruxtecan a une activité cliniquement significative dans les tumeurs solides hébergeant des mutations HER2

Le fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu ; T-DXd) a suscité des réponses qui se sont révélées durables chez les patients présentant diverses tumeurs solides hébergeant ELLE2 mutations, selon les principaux résultats de l’essai de phase 2 DESTINY-PanTumor01 (NCT04639219) présentés à le Congrès ESMO 2023.¹

Après un suivi médian de 8,64 mois (plage : 1,5-22,1), le meilleur taux de réponse objective (ORR) confirmé par un examen central indépendant (ICR) avec le conjugué anticorps-médicament (ADC) était de 29,4 % (IC à 95 %, 20,8%-39,3%) et la durée médiane de réponse (DOR) par ICR n’était pas encore atteinte chez tous les patients traités (n = 102). Notamment, 54,2 % des répondants sont restés en réponse à 18 mois.

La survie médiane sans progression (SSP) selon l’ICR était de 5,4 mois (IC à 95 %, 2,7-7,1), avec une maturité de 60 % ; la survie globale (SG) médiane était de 10,9 mois (IC à 95 %, 8,3-14,9), avec une maturité de 57 %.

« L’étude DESTINY-PanTumor01 a montré une activité pan-tumorale cliniquement significative du T-DXd chez des patients présentant un large éventail de pathologies prédéfinies. ELLE2 mutations dans les tumeurs solides, au-delà des cancers du poumon », selon l’auteur principal de l’étude, Bob T. Li, MD, PhD, MPH. « Dans cette population de patients fortement prétraités, le T-DXd a démontré une activité antitumorale encourageante et des réponses durables sur plusieurs types de tumeurs avec ELLE2 mutations. »

Li est oncologue médical et médecin-scientifique ; médecin ambassadeur en Chine et en Asie-Pacifique au Bobst International Center ; codirecteur du programme de biopsie liquide thoracique ; et directeur scientifique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, à New York, New York.

En août 2022, Le T-DXd a obtenu une approbation accélérée de la FDA pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non résécable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement systémique et dont la maladie présente des activations ELLE2 mutations. Bien que l’ADC ait également été approuvé par l’agence de réglementation pour les patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique³ et ceux atteints d’un adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (GEJ) HER2-positif localement avancé ou métastatique⁴les options de traitement restent limitées pour les personnes atteintes de tumeurs solides hébergeant ELLE2 mutations.

On sait que certaines mutations de HER2 peuvent déclencher une signalisation HER2 constitutive et favoriser l’oncogenèse, selon Li, qui a souligné que des thérapies efficaces supplémentaires ciblées sur HER2 sont nécessaires. Les données antérieures d’un essai de phase 1 (NCT02564900) indiquaient que le T-DXd avait une activité précoce chez les patients atteints de tumeurs solides hébergeant ces mutations, obtenant un taux de réponse confirmé de 47,4 % (n = 9/19).⁵

L’essai ouvert mondial, multicentrique, multicohorte et ouvert DESTINY-PanTumor01 a recruté des patients atteints de tumeurs solides non résécables et/ou métastatiques hébergeant ELLE2 mutations qui ont progressé après un traitement antérieur ou qui n’ont pas d’options alternatives satisfaisantes. Les patients étaient autorisés à avoir préalablement reçu un traitement ciblé sur HER2.

Patientes atteintes d’un cancer du sein, de l’estomac ou du GEJ HER2-positif, ainsi que celles atteintes ELLE2-NSCLC mutant, ont été exclus. Les patients ne pouvaient pas avoir d’antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie non infectieuse, d’IPD actuelle ou de suspicion d’IPD qui ne pouvaient être exclus par l’imagerie lors du dépistage.

Les participants ont été traités avec 5,4 mg/kg de T-DXd par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

Le critère d’évaluation principal de l’essai de phase 2 est l’ORR confirmé par l’ICR et les principaux critères d’évaluation secondaires incluent le DOR, le taux de contrôle de la maladie, l’ORR confirmé par l’évaluation de l’investigateur, la SSP, la SG, la sécurité et la tolérabilité.

Les enquêteurs avaient un objectif de recrutement d’environ 100 patients, avec un maximum de 20 patients pour chaque type de tumeur.

Au total, 131 patients ont été inscrits à l’essai et 102 patients ont reçu un traitement. À la date limite des données, le 25 janvier 2023, 14,7 % des patients recevaient encore un traitement par T-DXd. Parmi ceux qui ont arrêté le traitement par l’ADC, la raison la plus courante était la progression objective de la maladie (61,8 %), suivie par la toxicité (61,8 %), d’autres (9,8 %) et la progression subjective de la maladie (4,9 %). Le nombre médian de cycles de traitement reçus était de 5 (plage : 1-29).

L’âge médian des patients traités était de 66,5 ans (36-84). La plupart des patients étaient des femmes (60,8 %) et la moitié des patients étaient de race blanche. Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs reçus était de 3 (intervalle : 1-13), avec 14,7 % des patients ayant reçu 1 ligne antérieure, 28,4 % recevant 2 lignes et 56,9 % recevant 3 lignes ou plus. De plus, 17,6 % des patients ont déjà reçu un traitement ciblant HER2. Concernant l’indice de performance ECOG, 43,1 % avaient un statut de 0, 55,9 % avaient un statut de 1 et 1,0 % avaient un statut de 2. Notamment, les niveaux d’expression de HER2 variaient de IHC 3+ (9,8 %), IHC 2+ (20,6 %), IHC 1+ (5,9 %) et IHC 0 (36,3 %) ; 27,5% avaient un statut inconnu.

Les patientes incluses dans l’étude souffraient d’un cancer du sein (19,6 %), d’un cancer colorectal (19,6 %), d’un cancer des voies biliaires (18,6 %), d’un cancer œsophagogastrique (8,8 %), d’un cancer urothélial (6,9 %), d’un adénocarcinome des glandes salivaires/de la tête et du cou ( 5,9 %), adénocarcinome de l’intestin grêle (4,9 %), cancer du col de l’utérus (2,9 %), cancer de l’endomètre (2,0 %), de l’œsophage (2,0 %), autres cancers neuroendocriniens (2,0 %), cancer du pancréas (2,0 %), adénocarcinome de nature inconnue primaire (1,0 %), maladie de Pagel extramammaire (1,0 %), mélanome (1,0 %), cancer de l’ovaire (1,0 %) et cancer de l’ouraque (1,0 %).

Le domaine de mutation HER2 chez les patients comprenait la kinase (51,0 %), l’extracellulaire (33,3 %) et le transmembranaire/juxtamembranaire (16,7 %).

En ce qui concerne la sécurité, 77,5 % des patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement (TEAE), quel que soit leur grade ; 25,5 % de ces effets étaient de grade 3 ou plus. De plus, 9,8 % des patients ont présenté des EIIT graves liés au médicament. De plus, les TEAE liés au médicament ont entraîné des réductions de dose et des interruptions de dose chez 12,7 % et 14,7 % des patients, respectivement ; 7,8 % des patients ont présenté un EIIT lié au médicament ayant entraîné l’arrêt du traitement. Deux patients ont présenté des EIIT liés au médicament qui ont entraîné la mort.

Les EIIT liés au médicament les plus fréquemment observés chez plus de 10 % des patients étaient les nausées (tout grade, 38,2 % grade ≥3, 2,0 %), la fatigue (24,5 % ; 1,0 %), la diarrhée (22,5 % ; 2,0 %), l’alopécie. (16,7 % ; 0 %), anémie (14,7 % ; 4,9 %), diminution de l’appétit (13,7 % ; 0 %), diminution du nombre de neutrophiles (12,7 % ; 6,9 %), asthénie (11,8 % ; 2,9 %) et vomissements ( 10,8 % ; 0 %).

L’ILD/pneumonite était un EIIT particulièrement intéressant, et cela s’est produit à n’importe quel grade chez 10,8 % des patients. Plus précisément, 2,9 % des patients ont présenté une PID/pneumonite de grade 1, 4,9 % ont eu un événement de grade 2, 1,0 % ont eu un événement de grade 3 et 2,0 % ont eu un événement de grade 5. Un autre TEAE particulièrement intéressant était la diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ; cela s’est produit chez 2,9 % des patients et était de grade 2 en gravité.

“Des réponses ont été observées à travers les niveaux d’expression de la protéine HER2, y compris l’expression de HER2-low ou HER2-zero, ce qui suggère que, espérons-le, la mutation et l’expression sont des biomarqueurs indépendants de la réponse au T-DXd”, a déclaré Li. “Les signaux d’innocuité observés ici sont cohérents avec le profil d’innocuité établi de ce médicament.”

Sur la base de ces données, des recherches plus approfondies sont justifiées pour mieux définir quels patients présentent ELLE2 Les mutations pourraient tirer le plus grand bénéfice de l’ADC, a-t-il conclu.

Les références

1. Li BT, Meric-Bernstam F, Bardia A et al. Efficacité et sécurité du trastuzumab déruxtecan (T-DXd) chez les patients (pts) atteints de tumeurs solides hébergeant des mutations spécifiques activatrices de HER2 (HER2m) : principaux résultats de l’étude internationale de phase II DESTINY-PanTumor01 (DPT-01). Ann Oncol. 2023;34(supplément 2) :S459-S460. est ce que je:10.1016/j.annonc.2023.09.1840
2. La FDA accorde une approbation accélérée au fam-trastuzumab deruxtecan-nxki pour le cancer du poumon non à petites cellules mutant HER2. Communiqué de presse. FDA. 11 août 2022. Consulté le 22 octobre 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung
3. La FDA accorde une approbation régulière au fam-trastuzumab deruxtecan-nxki pour le cancer du sein. FDA. 4 mai 2022. Consulté le 22 octobre 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-breast-cancer
4. La FDA approuve le fam-trastuzumab deruxtecan-nxki pour les adénocarcinomes gastriques HER2-positifs. FDA. 15 janvier 2021. Consulté le 15 janvier 2021. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-positive-gastric-adenocarcinomas
5. Tsurutani J, Iwata H, Krop I et al. Ciblage de HER2 avec le trastuzumab déruxtécan : étude de phase I à expansion de dose sur plusieurs tumeurs solides avancées. Découverte du cancer2020;10(5):688-701. est ce que je:10.1158/2159-8290.CD-19-1014.