Cleveland est largement reconnu pour avoir développé le concept de médicaments à base d’ADN, qui agissent pour activer ou désactiver les gènes associés à de nombreuses maladies dégénératives du système nerveux humain vieillissant, notamment la SLA, la MA, la maladie de Huntington et le cancer.
Plusieurs médicaments à base d’ADN sur mesure font actuellement l’objet d’essais cliniques pour de multiples maladies. Un de ces médicaments a été approuvé pour traiter une maladie neurodégénérative infantile appelée amyotrophie spinale.
La nouvelle étude s’appuie sur les recherches en cours de Cleveland et d’autres concernant le rôle et la perte de TDP-43, une protéine associée à la SLA, à la MA et à d’autres troubles neurodégénératifs. Dans la SLA, la perte de TDP-43 affecte les motoneurones qui innervent et déclenchent la contraction des muscles squelettiques, provoquant leur dégénérescence, entraînant éventuellement une paralysie.
“Dans presque tous les cas de SLA, il y a agrégation de TDP-43, une protéine qui fonctionne dans la maturation des intermédiaires d’ARN qui codent pour de nombreuses protéines. L’activité réduite de TDP-43 provoque un mauvais assemblage de la stathmine-2 codant pour l’ARN, une protéine nécessaire au maintien de la connexion des motoneurones au muscle », a déclaré Cleveland.
« Sans stathmine-2, les motoneurones se déconnectent du muscle, provoquant une paralysie caractéristique de la SLA. Ce que nous avons maintenant découvert, c’est que nous pouvons imiter la fonction TDP-43 avec un médicament à base d’ADN de créateur, rétablissant ainsi le niveau correct d’ARN et de protéines de stathmine-2 dans le système nerveux des mammifères.
Plus précisément, les chercheurs ont édité des gènes chez des souris pour contenir des séquences de gènes STMN2 humains, puis ont injecté des oligonucléotides antisens – de petits morceaux d’ADN ou d’ARN qui peuvent se lier à des molécules d’ARN spécifiques, bloquant leur capacité à fabriquer une protéine ou modifiant la façon dont leurs ARN finaux sont assemblés – dans le liquide céphalo-rachidien. Les injections ont corrigé le mauvais traitement du pré-ARNm STMN2 et restauré l’expression de la protéine stathmin-2 totalement indépendante de la fonction TDP-43.
“Nos découvertes jettent les bases d’un essai clinique visant à retarder la paralysie dans la SLA en maintenant les niveaux de protéine stathmine-2 chez les patients utilisant notre médicament à base d’ADN”, a déclaré Cleveland.
Les co-auteurs incluent : Michael W. Baughn, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Jonathan W. Artates et Eitan Acks, tous au Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego et UC San Diego ; Ze’ev Melamed, Ludwig Institute for Cancer Research-UC San Diego, UC San Diego et l’Université hébraïque de Jérusalem ; Karen Ling, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo et C. Frank Bennett, tous chez Ionis Pharmaceuticals ; Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil et Cathleen Lutz, tous au Jackson Laboratory ; Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin et Stephen Moore, tous à l’UC San Diego ; L. Sandra Ndayambaje et Ana R. Agra de Almeida Quadros, Harvard Medical School ; Clotilde Lagier-Tourenne, Harvard University and Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology.
Le financement de cette recherche est venu, en partie, des National Institutes of Health (subventions R01NS112503, RF1NS124203), ALS Finding a Cure, Massachusetts Center for Alzheimer Therapeutic Science, The Sean M. Healey & AMG Center for ALS at Mass General, U42 Mutant Mouse Resource Research Center (OD010921), Ruth Kirschstein Institutional National Research Service Award (T32 GM008666 et T32 AG 66596-2), The Packard Center for ALS Research, The ALS Association, MDA development funds, The BrightFocus Foundation and Cancer Center Support Grant ( CA034196).
Divulgation : Cleveland et Melamed sont les auteurs de brevets américains décrivant des méthodes et des composés pour la restauration de STMN2 dans les protéinopathies TDP-43 et un consultant pour Ionis Pharmaceuticals.
