CHICAGO — Le traitement par le tirzepatide « twincrétine » a entraîné des réductions significatives et potentiellement cliniquement significatives de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures, par rapport au placebo, tout en provoquant des augmentations modestes de la fréquence cardiaque, dans une sous-étude pré-spécifiée du SURMOUNT-1 essai.
“Les effets importants sur la tension artérielle ambulatoire sur 24 heures soulèvent la possibilité qu’il puisse y avoir d’importants avantages à long terme de [tirzepatide] sur les complications de obésité,” a dit James A. de Lemos, MDlors d’une présentation aux sessions scientifiques de l’American Heart Association.
“Les résultats sont en accord avec les [previously reported] les mesures en cabinet et les réductions de la pression artérielle fournissent des preuves supplémentaires des avantages potentiels du tirzepatide sur la santé et les résultats cardiovasculaires », a déclaré de Lemos, cardiologue et professeur au centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas, à Dallas.
La sous-étude a inclus 600 des 2 539 personnes inscrites à SURMOUNT-1, le premier de deux essais pivots pour le tirzepatide (Mounjaro) chez des personnes non diabétiques mais souffrant d’obésité ou de surpoids (indice de masse corporelle de 27-29 kg/m2) plus au moins une complication liée au poids. Les principaux critères d’évaluation de SURMOUNT-1 étaient la variation en pourcentage du poids entre le départ et 72 semaines de traitement avec l’une des trois doses injectées hebdomadaires différentes de tirzépatide, par rapport aux sujets témoins ayant reçu un placebo, et le pourcentage de sujets inscrits atteignant au moins 5 % perte de poids de base par rapport aux témoins.
Le traitement au tirzépatide a entraîné des augmentations significatives des deux résultats, par rapport aux témoins, avec la dose la plus élevée testée, 15 mg/semaine, entraînant une perte de poids moyenne de 20,9 % par rapport au départ après 72 semaines de traitement, et 91 % des sujets inscrits à cette dose dose atteignant le seuil de perte de poids de 5 % au cours de la même période, en résultats publiés en 2022 dans le New England Journal of Medicine.
Pressions ambulatoires 24 heures sur 24 de 494 personnes
La sous-étude a recruté 600 des participants à SURMOUNT-1 et impliquait des mesures ambulatoires de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sur 24 heures à l’entrée et après 36 semaines de traitement. Les résultats complets étaient disponibles pour 494 de ces personnes. La sous-étude ne comprenait que les participants à l’étude entrés avec une TA inférieure à 140/90 mm Hg. L’inscription à SURMOUNT-1 excluait globalement les personnes ayant une TA de 160/100 mm Hg ou plus. La pression artérielle moyenne parmi tous les participants inscrits était d’environ 123/80 mm Hg, tandis que la fréquence cardiaque était en moyenne d’environ 73 battements par minute.
La pression artérielle systolique mesurée avec le moniteur ambulatoire a chuté par rapport au départ de 5,6, 8,8 et 6,2 mm Hg en moyenne chez les personnes ayant reçu du tirzératide à des doses hebdomadaires de 5, 10 ou 15 mg, respectivement, et a augmenté de 1,8 mm Hg en moyenne parmi les témoins, a rapporté de Lemos. La TA diastolique a chuté chez les receveurs de tirzepatide en moyenne de 1,5, 2,4 et 0,0 mm Hg dans les trois bras de traitement ascendants au tirzepatide, et a augmenté en moyenne de 0,5 mm Hg chez les témoins. Toutes les différences entre les groupes d’intervention et les témoins étaient significatives, à l’exception du changement de la TA diastolique chez les participants qui recevaient 15 mg de tirzepatide par semaine.
Les résultats ont montré que 36 semaines de traitement au tirzepatide étaient associées à des réductions “sans doute cliniquement significatives” de la pression artérielle systolique et diastolique, a déclaré de Lemos. “Il y a beaucoup d’optimisme que cela se traduira par des avantages cliniques.” Il a également noté que, “dans les limites des comparaisons entre études, les changements de pression artérielle semblent favorables, par rapport au mécanisme à incrétine unique GLP-1 [glucagon-like peptide–1] agonistes des récepteurs.”
La fréquence cardiaque a chuté en moyenne de 1,8 bpm chez les témoins et a augmenté en moyenne de 0,3, 0,5 et 3,6 bpm parmi les trois groupes recevant des doses hebdomadaires croissantes de tirzepatide, des effets qui étaient “conformes à ce qui a été observé avec les agonistes des récepteurs GLP-1 “, a noté de Lemos.
Le tirzépatide est connu sous le nom de “twincrétine” car il partage cet agonisme du récepteur GLP-1 et possède également une deuxième activité agoniste de l’incrétine, vis-à-vis du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose.
Abaissement des plateaux de tension artérielle
Les changements de TA au fil du temps au cours des 72 semaines de traitement, les données présentées pour la première fois dans le rapport original, ont montré que la pression systolique moyenne chez les personnes ayant reçu du tirzepatide a fortement chuté au cours des 24 premières semaines de traitement, puis s’est stabilisée avec peu de changement supplémentaire. temps. De plus, les trois doses de tirzepatide ont produit des réductions de la pression artérielle systolique à peu près similaires. Les changements de la pression diastolique au fil du temps ont montré un schéma de réduction essentiellement similaire, bien qu’une légère diminution continue de la pression diastolique moyenne se soit poursuivie au-delà de 24 semaines.
Ce modèle de plateau dans la réduction de la TA a déjà été observé dans des études utilisant d’autres traitements pour produire une perte de poids, y compris chirurgie bariatriquea dit Naveed Sattar, MBChB, PhD, professeur de médecine métabolique à l’Université de Glasgow, qui n’a pas participé à SURMOUNT-1. Il a attribué le plateau de réduction de la TA chez les personnes traitées au tirzepatide au fait qu’elles ont atteint un mur dans leur nadir de TA en fonction des limites homéostatiques. Sattar a noté que la plupart des participants inscrits avaient une tension artérielle normale à l’entrée sur la base des moyennes de l’étude rapportées.
“Il est difficile de descendre plus bas, mais la réduction de la pression artérielle peut être plus importante chez les personnes qui commencent à des niveaux de pression plus élevés”, a déclaré Sattar dans une interview.
Un autre plafond déduit des réductions de la pression artérielle dans l’essai suppose que les cliniciens individuels qui ont pris en charge les patients inscrits pourraient avoir réduit les autres agents antihypertenseurs alors que les pressions des receveurs de tirzepatide sont tombées à des niveaux relativement bas, a suggéré Darren McGuire, M.D.cardiologue et professeur au UT Southwestern Medical Center, qui n’a pas non plus participé à l’étude SURMOUNT-1.
Agonistes des incrétines comme antihypertenseurs
L’abaissement substantiel de la TA observé avec le tirzepatide, ainsi qu’avec d’autres agents agonistes des incrétines, suggère une nouvelle façon de penser au contrôle de la TA chez les personnes en surpoids ou obèses, a déclaré Sattar.
“Jusqu’à présent, nous n’avions pas d’outils permettant aux gens de perdre autant de poids. Maintenant que nous avons ces outils [incretin agonists as well as bariatric surgery], nous constatons des réductions substantielles de la pression artérielle. Cela vous fait penser que nous devrions utiliser des agents amaigrissants pour abaisser la tension artérielle plutôt qu’un bêta-bloquant ou inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; alors nous produirions également tous les autres avantages de la perte de poids », a suggéré Sattar.
de Lemos a déclaré qu’il voyait des signaux indiquant que les réductions de la pression artérielle causées par le tirzepatide et les agonistes des récepteurs GLP-1 pourraient aller au-delà des effets de perte de poids.
“Il semble y avoir une réduction de la pression artérielle plus importante que prévu en raison du changement de poids”, a-t-il déclaré lors de sa présentation. “Le GLP-1 est actif dans la plupart des tissus vasculaires, donc ces [receptor agonist] les agents ont probablement des effets vasculaires ou cardiaques, ou même des effets sur d’autres tissus qui peuvent affecter la tension artérielle. »
Les augmentations de la fréquence cardiaque étaient généralement modestes
Les expériences avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 suggèrent également que les augmentations de la fréquence cardiaque observées avec le traitement au tirzepatide dans SURMOUNT-1 n’auront pas d’effets à long terme. “La [Food and Drug Administration] a mandaté cette sous-étude de la fréquence cardiaque pour s’assurer que l’augmentation de la fréquence cardiaque n’était pas plus importante que ce qui aurait été prévu” avec un agoniste des récepteurs GLP-1, a expliqué de Lemos.
SURMOUNT-1 avait une règle d’arrêt du traitement pour empêcher la fréquence cardiaque d’une personne d’augmenter au-delà de 10 bpm par rapport à la ligne de base. “Un nombre insignifiant” de patients ont connu une augmentation de la fréquence cardiaque de cette ampleur, a-t-il déclaré. S’il est utilisé dans la pratique courante, de Lemos a déclaré qu’il enquêterait de près sur un patient présentant une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 10 mm Hg. L’augmentation moyenne observée avec la dose la plus élevée, environ 4 bpm au-dessus de la ligne de base, ne serait généralement pas préoccupante.
Tirzepatide a reçu Agrément de commercialisation aux États-Unis de la FDA en mai 2022 pour le traitement des personnes atteintes diabète de type 2. En octobre 2022, la FDA a donné du tirzepatide Désignation “Fast Track” pour le dossier en cours d’autorisation d’une indication pour le traitement des personnes en surpoids ou obèses répondant aux critères d’entrée de SURMOUNT-1 et pour le deuxième essai pivot pour cette indication, SURMOUNT-2. Selon un communiqué d’Eli Lilly, la société qui développe et commercialise le tirzepatide (Mounjaro), la décision de la FDA sur l’indication de l’obésité restera en attente jusqu’à ce que les résultats de SURMOUNT-2 soient disponibles, ce que la société prévoit d’arriver en 2023.
SURMOUNT-1 et SURMOUNT-2 ont été parrainés par Lilly, la société qui commercialise le tirzepatide. de Lemos a été consultant pour Lilly ainsi que pour Amgen, AstraZeneca, Janssen, Novo Nordisk, Ortho, Quidel Cardiovascular et Regeneron. Sattar a des liens financiers avec Lilly, Afimmune, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Hammi, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche et Sanofi-Aventis. McGuire a des liens avec Lilly ainsi qu’avec Altimmune, Applied Therapeutics, Bayer, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Lexicon, Merck, Metavant, Novo Nordisk et Sanofi.
Cet article est initialement paru sur MDedge.comqui fait partie du réseau professionnel Medscape.
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