Le rôle du lactate dans la cachexie cancéreuse découvert

Une récente Métabolisme naturel Une étude rapporte que les niveaux de lactate circulant sont positivement associés à la perte de poids chez les patients atteints de cachexie cancéreuse. Des expériences sur des modèles murins ont également révélé que le récepteur 81 (GPR81) couplé à la protéine G spécifique du tissu adipeux est un médiateur clé des effets cataboliques du lactate.

Étude: L’activation de GPR81 par le lactate entraîne une cachexie induite par la tumeur. Crédit d’image : Pixel-Shot/Shutterstock.com

Qu’est-ce que la cachexie ?

La cachexie est un syndrome métabolique compliqué associé à une perte de poids rapide, notamment une perte de graisse et de masse musculaire.

Les patients atteints de cachexie cancéreuse développent souvent une anémie, une fatigue, une asthénie et une anorexie, qui détériorent leur qualité de vie et réduisent leur tolérance aux thérapies anticancéreuses. En conséquence, la cachexie représente environ 20 % des patients décédés par cancer.

À ce jour, le mécanisme précis responsable du développement de la cachexie cancéreuse n’est pas bien compris. Des études antérieures ont montré que les cytokines inflammatoires, telles que l’interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interféron γ (IFN-γ) et le facteur de croissance transformant β, induisent le remodelage des tissus adipeux et musculaires en raison d’une accélération croissance de cellules cancéreuses, qui contribuent toutes à la pathogenèse de la cachexie cancéreuse.

Les traitements anti-inflammatoires n’ont pas été associés à des effets positifs dans la réduction de la cachexie cancéreuse. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre l’association entre les manifestations tumorales et un mauvais métabolisme de l’hôte.

À propos de l’étude

La présente étude se concentre sur l’identification causale des facteurs de connexion entre les tumeurs et le catabolisme étendu dans la cachexie cancéreuse. Pour déterminer les taux de lactate sérique, des échantillons prélevés sur des patients atteints d’adénocarcinome du poumon ont été utilisés pour calibrer l’analyseur de lactate de glucose Biosen C-Line.

Les changements métaboliques systémiques associés à la cachexie ont été profilés à l’aide d’un modèle de xénogreffe murine de cellules du cancer du poumon de Lewis (LLC). Les souris présentant une charge tumorale ont présenté une perte de poids significative avec une réduction du tissu adipeux blanc (WAT).

Résultats de l’étude

Le dépistage métabolomique d’un modèle murin de cachexie cancéreuse a identifié le lactate comme le principal métabolite différentiel. L’identité de ce métabolite a été corroborée par le pic du spectre de masse, qui a été comparé au standard.

Les niveaux de lactate étaient fortement corrélés à une perte de poids corporel, en particulier chez les patients atteints d’adénocarcinome du poumon avec cachexie cancéreuse. Des taux plus élevés de lactate circulant et interstitiel adipeux ont été observés avant la perte de poids corporel. De plus, les résultats de la perfusion de lactate de phénotype de perte étaient similaires à ceux induits par la tumeur.

Une perfusion de lactate osmotique médiée par une mini-pompe a entraîné une augmentation moyenne persistante du lactate circulant sans modification du pH sanguin ; cependant, le d-lactate exposé ne semble pas influencer la perte de poids. Les niveaux élevés et soutenus de lactate chez de nombreux patients atteints de cancer étaient associés négativement à leur pronostic.

Le GPR81 adipeux a été identifié comme le principal médiateur des effets pro-cataboliques du lactate. Plus précisément, il a été constaté que le déficit en GPR81 bloquait les manifestations cachectiques déclenchées par la perfusion de lactate et les tumeurs, établissant ainsi le lactate/GPR81 comme le lien clé entre la reprogrammation métabolique dans la cachexie cancéreuse et les tumeurs.

Le remodelage catabolique du WAT a également été identifié comme un événement pathologique précoce dans la cachexie cancéreuse. Dans les modèles murins, la déplétion des enzymes clés dans la lipolyse a atténué les phénotypes cachectiques, confirmant ainsi le rôle crucial de la fonte du tissu adipeux dans la cachexie cancéreuse.

Une voie cachectique stimulée par le lactate a activé la cascade de signalisation GPR81-Gαi/o-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, sans s’accompagner d’une régulation positive de la protéine liée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP). Pour déclencher le brunissement et la lipolyse du WAT, une élévation chronique du lactate sanguin est suffisante.

De plus, les données phosphoprotéomiques ont montré l’activation de la kinase 1/2 régulée par le signal extracellulaire (ERK1/2) dans le GPR81−/− iWAT. Cette activation de ERK1/2 chez les souris déficientes en GPR81 pourrait influencer l’adipogenèse persistante, atténuant ainsi la fonte adipeuse induite par le lactate et la tumeur.

Conclusions

L’étude actuelle a identifié l’hôte GPR81 comme médiateur clé de la cachexie cancéreuse, le lactate activant GPR81 pour finalement soutenir la croissance tumorale. Cette observation concorde avec les études précédentes rapportant l’inhibition de l’expression de GPR81, supprimant la croissance des cellules cancéreuses du pancréas et du sein. Les résultats expérimentaux suggèrent fortement que la palliation des symptômes cachectiques dans GPR81−/− est médiée par un déficit en GPR81 chez l’hôte.

Les deux in vitro et vivant les expériences associées à la croissance tumorale ont révélé que le manque d’expression de GPR81 dans les cellules LLC réprimait la prolifération du cancer. Ainsi, le lactate/GPR81 contribue à la fois à la progression du cancer et à la cachexie, ce qui détériore l’évolution de la maladie.

Mécaniquement, le lactate active GPR81, qui induit un remodelage métabolique adipeux via la cascade de signalisation Gαi/o-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38. Cela conduit à une dystrophie musculaire et à un hypercatabolisme systémique.

Pris ensemble, les résultats de l’étude indiquent que GPR81 pourrait être ciblé et bloqué pour atténuer les déficiences métaboliques impliquées dans la cachexie cancéreuse.

Référence du journal :

• Liu, X., Li, S., Cui, Q., et coll. (2024) L’activation de GPR81 par le lactate entraîne une cachexie induite par la tumeur. Métabolisme naturel. est ce que je:10.1038/s42255-024-01011-0

2024-03-21 01:55:00
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