Une récente Microbiologie naturelle étudie le mécanisme responsable de la tolérance à l’amphotéricine B (AmB) de Cryptococcus néoformans.
Étude: Le glucose cérébral induit une tolérance de Cryptococcus neoformans à l’amphotéricine B au cours de la méningite. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Arrière-plan
C. néoformiens est un agent pathogène fongique responsable de la méningite, responsable d’environ 180 000 décès par an dans le monde. Actuellement, l’AmB est le seul médicament fongicide disponible pour traiter la méningite fongique.
La résistance génétique à l’AmB n’est pas un phénomène courant chez les champignons responsables de la méningite, notamment C. néoformans. Cependant, les résultats cliniques de la méningite cryptococcique dépendent largement de la résistance à l’AmB.
La tolérance fongistatique décrit la capacité d’une sous-population de champignons à se développer à des concentrations de médicament supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI). Il est impératif de comprendre si la tolérance AmB peut être déclenchée vivant par les facteurs de l’hôte.
À propos de l’étude
L’impact des métabolites de l’hôte sur l’efficacité de l’AmB pour éliminer C. néoformiens a été évalué sur la base d’une stratégie de dépistage des métabolites et des médicaments. À cette fin, une micropuce phénotypique BIOLOG contenant 340 métabolites a été utilisée pour le criblage.
Des approches basées sur la courbe de destruction temporelle, telles que l’évaluation de la durée minimale pour tuer 99 % des cellules (MDK99), ont été utilisées pour quantifier la tolérance fongique à l’AmB.
Résultats de l’étude
Un pourcentage moyen de survie cellulaire plus élevé a été observé dans les cellules cultivées dans des milieux de culture contenant des métabolites à base de phosphore, d’azote et de soufre. En revanche, ce type de tolérance n’a pas été observé dans les cellules cultivées dans des milieux contenant des métabolites carbonés. Étant donné que les plaques BIOLOG-azote, -phosphore et -soufre contenaient un niveau élevé de glucose comme source de carbone, il est possible que le glucose ait induit une tolérance à l’AmB.
Sur la base de résultats expérimentaux, une corrélation positive entre la concentration de glucose et la tolérance à l’AmB a été établie. Cependant, lorsque le glucose a été remplacé par du galactose, ce type de tolérance fongique à l’AmB n’a pas été observé. Il est important de noter que la tolérance à l’AmB induite par le glucose était indépendante des macronutriments.
L’évaluation MDK99 a révélé qu’une glycémie cérébrale comprise entre deux et cinq millimolaires (mM) pouvait fortement induire une tolérance à l’AmB. Le liquide céphalo-rachidien humain (LCR) a été utilisé pour une évaluation plus approfondie, car il s’agit du principal site de C. néoformiens infection au cours d’une méningite.
Dans l’échantillon témoin de LCR, le glucose a été éliminé à l’aide d’une stratégie basée sur la glucose oxydase (GOX). Ici, la tolérance à l’AmB a été observée chez Infecté par C. neoformans échantillons de LCR humain. Il est intéressant de noter qu’aucune tolérance à l’AmB n’a été observée chez C. néoformiens cellules cultivées dans des échantillons de LCR traités par voie enzymatique sans glucose.
Le régulateur fongique Mig1 s’est avéré être un facteur déterminant clé conduisant à une tolérance à l’AmB induite par le glucose au cours d’une méningite cryptococcique potentiellement mortelle. Le modèle murin de méningite cryptococcique a révélé que la plupart C. néoformans-infecté les cellules du tissu cérébral de souris présentaient une localisation nucléaire de Mig1. Ainsi, le glucose cérébral peut induire une GR médiée par Mig1 et exercer une tolérance à l’AmB.
D’autres expériences réalisées sur des animaux ont confirmé le rôle de Mig1 dans la virulence cryptococcique. Il est important de noter que Mig1 n’influence pas la résistance AmB ; cependant, il s’agit d’un gène spécifique de la tolérance aux antifongiques.
Le mécanisme sous-jacent par lequel Mig1 intervient dans la tolérance à l’AmB consiste à inhiber la synthèse de l’ergostérol, qui est la cible principale de l’AmB. Mig1 favorise également la production d’inositolphosphorylcéramide (IPC), qui entre en concurrence avec l’AmB pour l’ergostérol.
Les analyses lipidomiques ont indiqué que la perturbation de Mig1 entraîne des modifications de plusieurs niveaux de composants lipidiques membranaires, ce qui suggère que Mig1 pourrait jouer un rôle important dans le lien entre la tolérance à l’AmB et l’intégrité membranaire. Dans l’ensemble, l’identification de Mig1 en tant que gène spécifique de tolérance a de nombreuses implications médicales potentielles, car il pourrait être utilisé comme cible thérapeutique pour améliorer les résultats cliniques.
La présente étude a également élucidé le rôle de l’AbA dans l’exacerbation de l’activité de l’AmB contre les virus tolérants. C. néoformiens cellules. Bien que l’AbA seul ait montré une efficacité limitée dans le traitement des infections cérébrales cryptococciques, un meilleur effet thérapeutique a été observé dans un modèle murin de méningite cryptococcique lorsqu’il est associé à l’AmB. Notamment, l’efficacité thérapeutique de l’AbA-AmB a remplacé l’association AmB-flucytosine cliniquement recommandée.
Conclusions
La présente étude a révélé que le glucose, qui est abondamment présent dans le cerveau, induit une tolérance fongique à l’AmB via le régulateur de répression du glucose Mig1 au cours de la méningite. Des recherches futures sont nécessaires pour mieux comprendre si des facteurs de l’hôte autres que le glucose influencent la tolérance aux médicaments. En outre, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des taux de glucose sanguin élevés influencent la tolérance aux fongicides en cas de fongémie.
Référence du journal :
- Chen, L., Tian, X., Zhang, L., et coll. (2024) Le glucose cérébral induit une tolérance de Cryptococcus neoformans à l’amphotéricine B au cours de la méningite. Microbiologie naturelle 1-13. est ce que je:10.1038/s41564-023-01561-1
2024-01-18 16:19:00
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