Patrick Horn, MD, Ph.D.
(Crédit : Fulcrum)
Même si le losmapimod (Fulcrum Therapeutics) n’a pas atteint son critère d’évaluation principal dans l’essai de phase 2b ReDUX4 (NCT04003974), les résultats ont montré des améliorations des résultats structurels et fonctionnels chez les patients atteints de dystrophie musculaire facioscapulohumérale (FSHD) traités avec l’agent expérimental. Ces résultats, récemment publiés dans La neurologie du Lancetont éclairé la conception et le choix des critères d’évaluation de l’efficacité de l’étude de phase 3 REACH en cours (NCT05397470) évaluant le losmapimod chez les adultes atteints de FSHD.1,2
Parmi 80 patients participant à l’essai (losmapimod, n = 40 ; placebo, n = 40 ; hommes, n = 54 ; femmes n = 26 ; Blancs, n = 70 ; âge moyen, 45,7 [SD, 12.5]), les enquêteurs n’ont noté aucun changement par rapport à l’inclusion dans le critère d’évaluation principal de l’activité de DUX4, que ce soit dans le groupe placebo (moindres carrés [LS] moyenne, 0,40 [SE, 0.65]) ou le losmapimod (moyenne LS, 0,83 [SE, 0.61]), sans différence significative observée entre les groupes (0,43 [SE, 0.56]; 95 %, IC –1,04 à 1,89 ; P. = 0,56). Notamment, les auteurs n’ont également observé aucune différence significative entre le losmapimod et le placebo en ce qui concerne le critère d’évaluation principal dans les analyses de sous-groupes prédéfinis.
“La publication de ces résultats, qui ont éclairé la conception et le choix des critères d’efficacité de notre essai clinique de phase 3, fournissent également une validation importante du potentiel thérapeutique du losmapimod”, a déclaré Patrick Horn MD, PhD, médecin-chef chez Fulcrum, dans un communiqué. déclaration.2 « Pour l’avenir, nous restons sur la bonne voie pour publier les principales données de REACH au quatrième trimestre 2024, ce qui nous rapprochera d’un pas de plus vers la satisfaction des besoins élevés non satisfaits de la communauté des patients FSHD. Grâce à un engagement sans faille envers nos patients, nous continuons de franchir des étapes importantes vers un éventuel dépôt de NDA et un lancement commercial du losmapimod.
Principaux points à retenir en clinique
- Le losmapimod n’a pas atteint le critère d’évaluation principal dans l’essai de phase 2b ReDUX4, mais a montré des améliorations des résultats structurels et fonctionnels pour les patients atteints de FSHD.
- Le traitement par losmapimod a été associé à des taux plus élevés d’événements indésirables légers à modérés, mais aucun événement indésirable grave ou grave lié au traitement n’a été signalé.
- L’essai a éclairé la conception et les paramètres d’efficacité de l’étude de phase 3 REACH en cours, dont les principales données seront publiées fin 2024.
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ReDUX4 est un essai de phase 2b randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo réalisé dans 17 centres de neurologie au Canada, en France, en Espagne et aux États-Unis entre le 27 août 2019 et le 27 février 2020. L’essai a inclus des adultes âgés de 18 ans. et 65 ans atteints de FSHD de type 1, qui présentaient un score de gravité clinique de Ricci compris entre 2 et 4 et dont au moins 1 muscle squelettique avait été jugé par IRM comme étant approprié pour une biopsie. Les enquêteurs ont randomisé les participants selon un rapport 1:1 pour recevoir soit du losmapimod oral 15 mg deux fois par jour, soit un placebo correspondant pendant 48 semaines via un système technologique de réponse interactif. Le critère d’évaluation principal, mesuré par RT-PCR quantitative, était le changement entre l’inclusion et la semaine 16 ou 36 de l’expression génique induite par DUX4 dans les échantillons de biopsie des muscles squelettiques et les critères d’évaluation secondaires comprenaient la sécurité et la tolérabilité.
“Le losmapimod est une petite molécule orale à distribution rapide dans le muscle squelettique. Elle inhibe la p38 MAP kinase, un régulateur de l’expression de DUX4 dont l’activation aberrante provoque la FSHD”, a déclaré l’équipe Fulcrum. NeurologieLive®. « L’essai ReDUX4 a fourni des preuves importantes soutenant l’espace de travail accessible (RWS) en tant que mesure sensible des résultats fonctionnels pour évaluer la perte de fonction des membres supérieurs dans la FSHD ainsi que l’utilisation du changement d’infiltration de graisse évalué par IRM comme point final structurel utile. “
Les événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) étaient plus fréquents chez les participants ayant reçu du losmapimod (n = 29) par rapport à ceux sous placebo (n = 23). Les auteurs ont signalé des EIIT liés au médicament chez 9 patients sous losmapimod et 2 patients sous placebo. Dans le groupe losmapimod, seuls 2 patients présentaient chacun des éruptions cutanées, une dyspepsie et une augmentation des concentrations d’alanine aminotransférase liées au traitement. Notamment, les TEAE cutanés et sous-cutanés ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe losmapimod (n = 8) par rapport au groupe placebo (n = 1). Dans les deux groupes, l’investigateur principal ou les sous-investigateurs du site ont évalué la plupart des EI comme étant de gravité légère ou modérée. Dans le groupe placebo, les auteurs n’ont signalé aucun EIIT grave ou grave. Seuls 2 patients ont présenté des EIIT graves dans le groupe losmapimod (intoxication alcoolique et tentative de suicide ; infection postopératoire de la plaie) qui n’ont pas été considérés comme liés au traitement par les enquêteurs.
« Une variabilité substantielle de l’expression génique induite par DUX4 a été observée au départ et après le traitement dans les bras losmapimod et placebo. Les facteurs possibles de cette variabilité élevée incluent (1) la nature stochastique de l’expression de DUX4 dans les myonoyaux ; (2) l’hétérogénéité de la composition. d’échantillons de biopsie comprenant des muscles, des tissus fibreux et de la graisse, et (3) ; l’imprécision de la procédure de biopsie”, a ajouté Fulcrum. « Des études précliniques ont montré que, par rapport au contrôle inactif, le losmapimod diminuait l’expression du gène cible DUX4 et les marqueurs de l’apoptose dans les cellules musculaires FSHD. ReDUX4 a fourni des enseignements précieux sur les résultats cliniques et rapportés par les patients, capables de quantifier la progression de la maladie et sensibles aux changements dans la FSHD. “
Au total, les limites de ReDUX4 incluaient uniquement le petit échantillon et le recrutement de patients atteints de FSHD de type 1. Une autre limite de l’essai relevée par les enquêteurs était l’utilisation de critères d’évaluation pour lesquels la sensibilité au changement devait être davantage établie en clinique. En outre, les auteurs ont noté des données manquantes à la semaine 48, ce qui pourrait avoir créé un biais potentiel dans l’analyse d’efficacité. De plus, les chercheurs ont noté que certaines des évaluations cliniques exploratoires utilisées ne captaient pas les différences dans le temps ou entre le losmapimod et le placebo et ne sont donc pas jugées suffisamment sensibles pour capturer les différences dans la progression de la maladie.
« Fulcrum Therapeutics mène actuellement l’essai REACH, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 48 semaines sur l’efficacité et l’innocuité du losmapimod dans la FSHD, évaluant l’effet du losmapimod sur les marqueurs de progression de la maladie dans une population de patients plus large. L’étude a recruté 260 patients atteints de FSHD de type 1 et de FSHD de type 2 en Europe et en Amérique du Nord. Les principaux résultats de cette étude sont attendus au quatrième trimestre 2024″, a indiqué la société. NeurologieLive. « Le critère d’évaluation principal de l’essai de phase 3 REACH est le RWS. Les critères d’évaluation secondaires incluent les résultats rapportés par les patients, la modification de l’infiltration de graisse dans certains muscles, mesurée par IRM, ainsi que la sécurité et la tolérabilité.
LES RÉFÉRENCES
1. Tawil R, Wagner KR, Hamel JI et al. Sécurité et efficacité du losmapimod dans la dystrophie musculaire facioscapulohumérale (ReDUX4) : un essai de phase 2b randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Lancette Neurol. 2024;23(5):477-486. est ce que je:10.1016/S1474-4422(24)00073-5
2. Fulcrum Therapeutics annonce la publication des résultats de l’essai clinique de phase 2b du Losmapimod dans la dystrophie musculaire facioscapulohumérale (ReDUX4) dans The Lancet Neurology. Communiqué de presse. Thérapeutique Fulcrum. Publié le 8 mai 2024. Consulté le 20 mai 2024.
2024-05-23 01:04:48
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