le développement des thérapies COVID-19 et les défis qui restent

Dans un article récent publié dans Microbiologie naturelleles chercheurs ont souligné le rythme de développement des thérapies contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) pendant la pandémie et les défis qui entravent la disponibilité généralisée des anticoronaviraux.

Arrière-plan

Le COVID-19 est la troisième maladie à coronavirus au cours des 20 dernières années après le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Alors que les deux prédécesseurs ont causé une mortalité sévère, ils n’ont pas provoqué de pandémie. Au contraire, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a déclenché une pandémie et, au 21 février 2023, il avait causé plus de 757 millions de cas confirmés, dont > 6,8 millions de décès dans le monde.

Les vaccins et les traitements par anticorps monoclonaux (mAb) pour le COVID-19 sont devenus disponibles moins d’un an après la pandémie. Pourtant, il existe un besoin substantiel de traitements plus efficaces pour traiter les patients non vaccinés et immunodéprimés et ceux dont l’immunité vaccinale a diminué avec le temps.

À propos de l’étude

Dans cette étude, les auteurs ont mis en évidence quatre étapes de l’infection par le SRAS-CoV-2 qui nécessitent différentes interventions thérapeutiques comme essentielles pour identifier les cibles thérapeutiques du COVID-19. Au stade 1, lorsque la réplication virale commence à l’intérieur de l’hôte, l’administration orale ou intraveineuse d’anticorps monoclonaux et les thérapies antivirales sont efficaces. Cependant, un moment idéal pour l’administration prophylactique des vaccins est le stade 0 précédant l’infection.

Les essais cliniques ont établi que les mAb et les antiviraux combattent efficacement le COVID-19 lorsqu’ils sont administrés jusqu’à 10 jours après l’apparition des symptômes et dans les trois à cinq jours suivant l’apparition des symptômes, respectivement. Les patients COVID-19 au stade 2 développent une pneumonie virale, une toux et de la fièvre, une inflammation pulmonaire provoquant un essoufflement et des aberrations pulmonaires, telles que des opacités en verre dépoli.

Le plus grave est le stade 3 caractérisé par un état hyperinflammatoire ou syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Certains patients peuvent également développer des troubles de la coagulation ou un état de choc ou un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Ainsi, au stade 3, un patient a besoin de médicaments antiviraux et d’un traitement immunomodulateur.

Le stade 4 représente les conditions post-COVID-19 lorsque les patients souffrent de maladies hyperinflammatoires, par exemple, le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MISC), suite à une infection aiguë par le SRAS-CoV-2. Malheureusement, les mesures préventives et le traitement possibles des séquelles post-aiguës du SRAS-CoV-2 (PASC) ne sont pas entièrement compris. Il s’agit d’un domaine croissant de besoins médicaux non satisfaits; ainsi, des efforts de recherche approfondis sont en cours pour classer le PASC, qui pourrait être un conglomérat de plusieurs syndromes, et déterminer sa ou ses causes.

Le National Institutes of Health (NIH) Treatment Guidelines Panel formule des recommandations pour le traitement et la prévention de la COVID-19. Au début de la pandémie, les cliniciens ont utilisé l’azithromycine et l’hydroxychloroquine comme traitement possible du COVID-19 pour les patients hospitalisés sur la base de in vitro preuve de leur effet synergique sur l’infection par le SRAS-CoV-2. Plus tard, des essais cliniques ont trouvé cette combinaison inefficace. De même, le panel du NIH n’a pas précisé de recommandations pour les antimicrobiens empiriques.

Le NIH a refusé de donner des suppléments de vitamines / minéraux, par exemple du zinc, aux patients hospitalisés COVID-19. Au contraire, ils ont recommandé l’utilisation rapide d’une oxygénation supplémentaire et d’une canule nasale à haut débit chez les patients atteints de SDRA. En l’absence de traitements efficaces, les recommandations cliniques du NIH continuent de changer et d’évoluer.

Les premiers efforts de réorientation des médicaments ciblaient les promédicaments nucléotidiques, par exemple le remdesivir (ou GS-5734), l’AT-527, le favipiravir et le molnupiravir (ou MK-4482). Cependant, seuls trois antiviraux ont reçu l’approbation complète de l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de la Food and Drug Administration des États-Unis (US-FDA), le remdesivir, le molnupiravir et le nirmatrelvir.

La caractérisation préclinique du remdesivir pour d’autres coronavirus, l’évaluation de la pharmacocinétique et de la sécurité chez l’homme dans un essai clinique raté pour le virus Ebola, tous acquis avant le début de la pandémie de COVID-19, ont permis une progression rapide du remdesivir.

Une étude de phase 3 menée auprès de patients dans des établissements de soins ambulatoires et des établissements de soins infirmiers a montré que l’administration de remdesevir dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes diminuait le risque d’hospitalisation de 87 %. Ainsi, son approbation s’est également étendue aux patients non hospitalisés à haut risque. Actuellement, une étude de phase 1b/2a pour le remdesivir inhalé et une évaluation préclinique d’un promédicament oral à base de remdesivir sont en cours.

Un autre essai randomisé de phase III a évalué l’ivermectine, la metformine et la fluvoxamine, tous des candidats-médicaments réutilisés, pour le traitement précoce de la COVID-19 chez les adultes en surpoids ou obèses. Des études cliniques et d’efficacité pivots antérieures ont révélé que le molnupiravir n’apportait aucun avantage clinique chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

À l’inverse, l’étude ambulatoire MOVe-OUT a démontré qu’un traitement initié dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes réduisait le risque d’hospitalisation ou de décès. En conséquence, le molnupiravir a obtenu une EUA aux États-Unis fin 2021 pour le traitement des patients COVID-19 légers à modérément malades à haut risque de progression vers une maladie grave. Cependant, une étude ambulatoire a suggéré que le molnupiravir pourrait augmenter l’évolution du SRAS-CoV-2 chez les personnes immunodéprimées.

Aux États-Unis, plusieurs initiatives ont été entreprises pour identifier les agents candidats qui pourraient être réutilisés comme médicaments COVID-19. Par exemple, la Fondation Bill et Melinda Gates a lancé l’accélérateur thérapeutique en mars 2020, dans lequel ils ont adopté une approche à trois voies pour tester les médicaments approuvés, sélectionner les référentiels de médicaments et évaluer de nouvelles petites molécules, y compris les mAb contre le SRAS-CoV-2.

Fait encourageant, l’apilimod, un inhibiteur de la kinase PIKfyve développé pour le traitement des maladies auto-immunes, est testé pour le COVID-19 dans des études cliniques. De même, plusieurs essais cliniques sont en cours pour le mésilate de camostat, un inhibiteur de la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2), un traitement approuvé contre la pancréatite chronique au Japon.

Parmi les médicaments anti-inflammatoires et immunomodulateurs, la dexaméthasone, un corticostéroïde, le baricitinib, un inhibiteur de Janus kinase (JAK) et le tocilizumab ont reçu l’approbation de la FDA. Parmi les thérapies mAb, casirivimab avec imdevimab et bamlanivimab avec etesevimab, Sotrovimab, Bebtelovimab, Tixagevimab-cilgavimab ont reçu l’approbation de la FDA. Cependant, alors que le SRAS-CoV-2 continue d’évoluer, des changements dans la protéine de pointe ont conduit au retrait des EUA pour toutes les thérapies mAb en raison d’une perte d’efficacité.

conclusion

Il existe un vaste manque de connaissances concernant la pathogenèse du COVID-19. Malgré l’absence de réservoir viral, la maladie grave persiste pendant des semaines, voire des mois après la guérison du COVID-19. Un autre domaine d’investigation intrigant est la raison pour laquelle les auto-anticorps augmentent avec le temps pendant le COVID-19. En février 2022, le gouvernement des États-Unis d’Amérique (USA) a lancé un programme phare, RECOVER, pour comprendre, prévenir et traiter les effets à long terme sur la santé liés au COVID-19.

Au milieu de la diminution de l’absorption des vaccins et de la diminution de l’efficacité des mAb à mesure que le SRAS-CoV-2 mute, il existe un besoin de nouvelles thérapies COVID-19 sûres et efficaces pour le déploiement au niveau de la population et le potentiel de réduire le développement de la résistance. Les chercheurs doivent accélérer la recherche ciblant les petites molécules candidates qui cibleraient mécaniquement la région conservée du SRAS-CoV-2 et ne deviendraient pas inefficaces sur les souches mutantes.

Pour se préparer à une autre pandémie, un vaste référentiel de petites molécules qui ont déjà fait l’objet d’une évaluation préclinique et clinique précoce est nécessaire pour développer des médicaments, comme le remdesivir, développés en une courte période de deux ans.

Plus important encore, les efforts de recherche doivent continuer à faire progresser le développement d’antiviraux pour d’autres agents pathogènes, y compris les coronavirus, en vue de la prochaine pandémie.