Le mécanisme de “couplage” parasite-hôte pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le paludisme

Transmis par des moustiques infectés, le parasite du paludisme, une fois dans la circulation sanguine humaine, rompt de manière synchrone les globules rouges et infecte rapidement de nouveaux globules rouges, recommençant ainsi le cycle. Contrôlé par une horloge intrinsèque, ce cycle se déroule en multiples de 24 heures, selon les espèces. Les humains infectés par les parasites du paludisme présentent des fièvres rythmiques et des frissons toutes les 24, 48 ou 72 heures selon les espèces de Plasmodium.

Est-il possible que l’horloge biologique du parasite soit “synchronisée” avec l’horloge circadienne de son hôte humain ?

Une nouvelle étude menée par la Florida Atlantic University, la Duke University et une équipe de chercheurs de l’Armed Forces Research Institute of Medical Sciences a mis au jour la preuve d’un mécanisme de “couplage” entre le parasite et son hôte, qui pourrait un jour conduire à de nouveaux traitements pour un maladie qui coûte la vie à un enfant de moins de 5 ans chaque minute.

Les chercheurs ont réfléchi à l’idée qu’il pourrait être avantageux pour le parasite de chronométrer son développement et sa division cellulaire à certains moments où le système immunitaire de son hôte est le plus affaibli. Pour tester cette théorie du couplage, ils se sont appuyés sur l’alignement de phase – la synchronisation et le rythme des deux horloges – pour déterminer si le cycle de 48 heures du parasite s’aligne sur les processus circadiens de son hôte.

Les résultats, publiés dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, fournissent des preuves directes que le cycle de développement intrinsèque du parasite est aligné sur le rythme circadien de l’hôte pendant l’infection palustre. Cet alignement suggère une adaptation évolutive qui aide à créer une synchronisation entre les parasites pendant la phase sanguine et une méthode pour échapper aux défenses de l’hôte ou optimiser l’utilisation des ressources de l’hôte qui sont contrôlées par l’horloge circadienne de l’hôte.

À l’avenir, la découverte des signaux moléculaires qui coordonnent cette synchronisation du parasite du paludisme et de l’hôte aura probablement des implications importantes pour les nouvelles thérapies antipaludiques contre une maladie qui continue à être de plus en plus résistante aux médicaments existants.

Francis Motta, Ph.D., premier auteur et professeur adjoint au Département des sciences mathématiques du Charles E. Schmidt College of Science de la FAU

Pour l’étude, du sang total d’humains infectés par le paludisme a été cultivé ex vivo (en dehors de l’hébergeur). Les chercheurs ont simultanément mesuré l’expression génique du parasite du paludisme et des humains pour observer quels gènes s’activaient et se désactivaient selon des schémas rythmiques sur des périodes de 48 et 24 heures. L’examen des oscillations génétiques sur 48 heures leur a permis de comparer les changements chez les humains et les parasites et leurs horloges internes pour déterminer s’ils étaient avancés ou retardés. Par exemple, si le cycle d’un humain était avancé, les chercheurs vérifiaient si le cycle du parasite était également en avance, et de la bonne quantité. Ils l’ont fait sur toutes les paires de participants humains pour mesurer la corrélation entre le changement entre le cycle circadien de l’hôte et les changements dans les cycles du parasite.

Les transcriptions génétiques ont révélé que la phase du cycle circadien de l’hôte et le cycle parasitaire sont corrélés chez plusieurs patients, ce qui confirme que les cycles sont couplés en phase. Cela suggère que les oscillateurs contrôlant le cycle intra-érythrocytaire du parasite chez les parasites Plasmodium infectant l’homme sont couplés au rythme circadien de l’hôte.

“Savoir que deux horloges intrinsèques s’alignent nous fournit une description mécaniste des fondements fondamentaux de cette maladie et de la manière dont nous pourrions être en mesure d’utiliser des cibles génétiques pour le traitement”, a déclaré Motta. “Chez la souris, il a été démontré que le désalignement ou la perturbation du cycle de développement d’un parasite avec le rythme circadien de l’hôte diminue la forme physique ou la santé du parasite. Si nous pouvons perturber le cycle de développement du parasite afin qu’il soit moins synchronisé avec son hôte humain, ainsi le rendant moins en forme, alors il pourrait être plus facile de traiter le paludisme. C’est l’espoir et la récompense ultime si nous pouvons y arriver.

Un élément clé de cette recherche était l’approche mathématique et statistique rigoureuse utilisée pour déterminer et comparer les déphasages dans des données hautement dimensionnelles et bruyantes. De plus, l’extraction des signaux circadiens du sang total était extrêmement complexe car les gènes ne sont pas exprimés de manière robuste dans le sang total.

“Les calculs nous ont permis de réduire le nombre d’hypothèses que nous avons faites sur nos données. Les conclusions de ce travail n’auraient peut-être pas été possibles autrement, car nous avions affaire à des données et à un contexte, en particulier le sang total de personnes touchées par le paludisme, qui est pas bien compris », a déclaré Motta. “Nous avons laissé les données raconter l’histoire sans avoir à assumer des connaissances que nous n’avons pas encore, et les mathématiques nous ont vraiment permis de le faire.”

Les chercheurs pensent qu’une possibilité du mécanisme de l’oscillateur intrinsèque du parasite et du rythme circadien du couple hôte est qu’il existe des signaux chimiques ou physiologiques qui peuvent être lus par l’hôte et l’agent pathogène ou par les deux qui leur permettent de s’aligner en phase.

“Il doit y avoir des signaux moléculaires qu’ils se transmettent les uns aux autres”, a déclaré Steve Hase, Ph.D., auteur principal et professeur de biologie à Duke. “Nous ne savons pas ce qu’ils sont, mais si nous pouvons les perturber, alors nous pourrions avoir une chance d’intervenir.”

Les co-auteurs de l’étude représentent l’Université de Caroline du Nord ; Université de Californie, San Francisco; l’école de médecine Geisel à Dartmouth ; Cymantix, Inc. ; Memetics, LLC; Sana Biotechnology, Inc. ; Université Mahidol, Thaïlande; Institut de recherche sur les sciences médicales des forces armées des États-Unis, Thaïlande ; Centre médical militaire national Walter Reed ; Institut de recherche de l’armée Walter Reed ; et analyse de données géométriques.

Cette recherche a été soutenue par la Defense Advanced Research Projects Agency (D12AP00025 attribuée à Haase et J. Harer, PDG, Geometric Data Analytics, Inc.), les National Institutes of Health (GM126555-0 attribué à Haase) et la National Science Foundation (DMS 1847144).

– FAU –

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Journal

Actes de l’Académie nationale des sciences

EST CE QUE JE

10.1073/pnas.2216522120

Méthode de recherche

Étude expérimentale

Sujet de recherche

Personnes

Le titre de l’article

Le cycle intra-érythrocytaire du parasite et le cycle circadien humain sont couplés au cours de l’infection palustre

Date de publication des articles

6 juin 2023

Source : Université de l’Atlantique de Floride

Source : Université de l’Atlantique de Floride