Sirolimus peut être un traitement efficace pour les patients présentant des lésions cutanées persistantes sarcoïdose.
Dans un petit essai clinique, 7 patients sur 10 traités par sirolimus via une solution buvable ont présenté une amélioration des lésions cutanées après 4 mois, qui s’est maintenue jusqu’à 2 ans après la fin de l’étude.
Les résultats suggèrent que la cible mécaniste de l’inhibition de la rapamycine (mTOR) constitue une voie thérapeutique potentielle pour la sarcoïdose, qui, selon les auteurs, devrait être explorée dans le cadre d’essais cliniques plus vastes.
Au cours de la dernière décennie, de plus en plus de preuves suggèrent le rôle de mTOR dans la sarcoïdose. En 2017, les chercheurs ont montré que l’activation de mTOR dans les macrophages pourrait provoquer une sarcoïdose progressive chez la souris. Dans des études supplémentaires, des niveaux élevés d’activité mTOR ont été détectés dans les granulomes de sarcoïdose humaine dans divers organes, notamment la peau, les poumons et le cœur.
Trois rapports de cas ont également documenté l’utilisation du sirolimus, un inhibiteur de mTOR, pour traiter efficacement la sarcoïdose systémique.
“Bien que tous les rapports aient observé une amélioration de la maladie après le traitement, aucun essai clinique évaluant l’efficacité et la sécurité du sirolimus chez les patients atteints de sarcoïdose n’avait été publié” avant cette étude, a écrit l’auteur principal. Georg Stary, MDde l’Université de médecine de Vienne et du Centre de recherche en médecine moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences, Vienne, Autriche, et ses collègues.
Les résultats ont été publiés dans le numéro de février 2024 de Lancet Rhumatologie.
Pour l’étude, les chercheurs ont recruté 16 personnes atteintes de sarcoïdose cutanée persistante et réfractaire aux glucocorticoïdes entre septembre 2019 et juin 2021. Au total, 14 participants ont été assignés au hasard à la phase topique de l’étude, tandis que deux ont immédiatement reçu un traitement systémique. Tous les traitements ont été effectués à l’hôpital général de Vienne.
Dans le groupe de traitement topique en double aveugle, contrôlé par placebo, les patients ont reçu soit du sirolimus topique à 0,1 % dans de la vaseline, soit de la vaseline seule (placebo) deux fois par jour pendant 2 mois. Après une période de sevrage d’un mois, les participants sont passés au bras de traitement alternatif pendant 2 mois supplémentaires.
Après cette phase topique et une période de sevrage supplémentaire d’un mois, tous les participants restants ont reçu du sirolimus systémique via une solution à 1 mg/mL, en commençant par une dose de charge de 6 mg et en continuant avec 2 mg une fois par jour pendant 4 mois. Le critère de jugement principal était la modification de l’indice d’activité et de morphologie de la sarcoïdose cutanée (CSAMI) par rapport au départ, avec une diminution de plus de cinq points représentant une réponse au traitement.
Au total, 10 patients ont terminé l’essai.
Il n’y a eu aucun changement dans le CSAMI dans les deux groupes de traitement topique. Dans le groupe systémique, 70 % des patients ont présenté une amélioration clinique des lésions cutanées, trois répondeurs de ce groupe ayant une résolution complète des lésions cutanées. La variation médiane du CSAMI était de −7,0 points (P. = 0,018).
Cette amélioration a persisté pendant 2 mois après la conclusion de l’étude, avec une amélioration plus prononcée par rapport à la valeur initiale après 2 ans de suivi sans médicament (-11,5 points).
Aucun événement indésirable grave n’a été signalé au cours de l’étude, mais 42 % des patients traités par sirolimus systémique ont signalé des réactions cutanées légères, telles que acné et l’eczéma. D’autres événements indésirables connexes ont été hypertriglycéridémie (17 %), hyperglycémie (17 %) et protéinurie (8%).
Par rapport aux résultats cliniques avec tofacitinib et les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), « la force de notre étude réside dans l’effet prolongé du traitement après sevrage médicamenteux parmi tous les intervenants. Cet effet prolongé n’a pas encore été étudié avec le tofacitinib, alors qu’avec les inhibiteurs du TNF, une rechute de la maladie a été observée chez plus de 50 % des patients après 3 à 8 mois”, écrivent les auteurs.
Les chercheurs ont également analysé les biopsies cutanées des participants pour mieux comprendre comment l’inhibition de mTOR affectait les structures du granulome. Ils ont constaté qu’au départ, l’activité de mTOR était significativement plus faible dans les fibroblastes des non-répondants au traitement que chez les répondeurs. Ils pensent qu’une expression plus faible de mTOR pourrait rendre ces cellules associées au granulome résistantes au sirolimus systémique.
Dr Avrom Caplan
Ces résultats prometteurs combinent « réponse clinique et analyse moléculaire », Avrom Caplan, MDcodirecteur du programme Sarcoïdose à NYU Langone à New York, a déclaré Actualités médicales Medscape. Il n’a pas participé à la recherche. L’ajout d’informations moléculaires aux données sur les résultats cliniques “contribue à consolider cela [the mTOR] Cette voie est pertinente dans la formation du granulome sarcoïde.
L’étude portait sur un échantillon limité – un défi pour de nombreux essais cliniques sur les maladies rares, a déclaré Caplan. Des essais cliniques plus vastes sont nécessaires pour explorer l’inhibition de mTOR dans la sarcoïdose, lui et les auteurs en conviennent. Un essai plus vaste pourrait également inclure une plus grande hétérogénéité de patients, y compris une présentation sarcoïde et des données démographiques variées, a noté Caplan. Dans cette étude, tous les participants sauf un étaient des Blancs et 63 % des participants étaient des femmes.
Des études plus vastes pourraient également aborder des questions importantes sur la durée idéale du traitement, le dosage et l’endroit où ce traitement “se situerait dans l’échelle thérapeutique”, a poursuivi Caplan.
On ignore également si l’inhibition de mTOR pourrait être efficace pour traiter les individus atteints de sarcoïdose dans d’autres organes au-delà de la peau.
“Si la pathogenèse de la formation du granulome sarcoïde inclut une régulation positive de mTOR, comme ils le montrent ici… alors vous pourriez émettre l’hypothèse que, oui, l’utilisation de cette thérapie pourrait bénéficier à d’autres organes”, a-t-il déclaré. “Mais cela doit être étudié dans le cadre d’essais plus vastes.”
L’étude a été financée en partie par un projet du Fonds pour la science et la technologie de Vienne. Plusieurs auteurs déclarent avoir reçu des subventions du Fonds scientifique autrichien et un de la Fondation Ann Theodore Breakthrough Sarcoidosis Initiative. Caplan n’a signalé aucune relation financière pertinente.
2024-01-31 09:05:56
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