L’âge et le sexe déterminent les effets du microbiote sur le métabolome des souris

Les microbiomes ont pris une importance majeure en tant que producteurs et modulateurs du métabolisme de l’hôte et de la machinerie homéostatique. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Université de Calgary, au Canada, ont exploré les métabolomes de souris exposées à différents types de microbes pour comprendre les effets et les influences possibles de l’âge et du sexe sur ces résultats.

Étude: Le microbiote modifie le métabolome de manière dépendante de l’âge et du sexe dans le microe. Crédit d’image : Volodimir Zozulinsky/Shutterstock

Introduction

L’intestin gère tous les aliments ingérés pour une digestion et une assimilation plus poussées. De plus, il abrite une multitude de microbes qui produisent des sous-produits métaboliques ayant de multiples effets sur la physiologie de l’hôte. Par conséquent, des modifications de la composition du microbiome intestinal peuvent également modifier le métabolome de l’intestin.

Par exemple, le microbiote intestinal humain produit une variété de vitamines et fermente des glucides et des protéines non digérés pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC), du lactate et des acides biliaires, entre autres molécules, affectant les systèmes immunitaire et de coagulation, ainsi que la modulation le réseau neuroendocrinien et influençant l’axe intestin-cerveau. Ces produits métaboliques peuvent provoquer des altérations du type et de l’abondance des métabolites absorbés via la barrière épithéliale.

L’utilisation de modèles de souris sans germes (GFMM) est une avancée récente dans l’étude des effets microbiens sur le métabolome intestinal. Il permet leur séparation des effets des métabolites de l’hôte. L’article actuel, publié dans la revue Communication Natureont utilisé des modèles de souris gnotobiotiques, ainsi que des souris GFMM et des souris spécifiques exemptes d’agents pathogènes (SPF).

Les souris gnotobiotiques (OMM12) ont été colonisées avec un ensemble sélectionné de 12 commensaux de chacun des cinq principaux phylums trouvés dans l’intestin de la souris. Ceux-ci incluent Bacteroidota, Bacillota, Pseudomonadota, Actinomycetota et Verrucomicrobiota.

Les chercheurs ont étudié les métabolites dans le liquide péritonéal, le sérum, le foie, la rate et l’urine de souris à différents âges, des nourrissons juste sevrés aux adultes mâles et femelles.

Qu’a montré l’étude ?

Les résultats montrent que le métabolome de l’hôte est principalement influencé par la taille corporelle, modulée par le microbiote, l’âge et le sexe, dans cet ordre.

L’intestin montre différentes régions avec des signatures de métabolites distinctes, la similitude la plus significative étant entre le tractus gastro-intestinal supérieur (GI) et le tractus gastro-intestinal inférieur de GF par rapport aux souris colonisées, respectivement.

Le tractus gastro-intestinal supérieur (GIT) présentait des concentrations plus élevées d’acides aminés provenant de l’alimentation, tels que le tryptophane, la leucine et l’histidine, qui diminuaient en aval, probablement en raison de l’absorption. Les sucres, les acides gras et les nucléosides étaient présents plus abondamment dans le GIT inférieur en raison de la dégradation microbienne des protéines, des glucides et des acides nucléiques. Cela s’est reflété dans les concentrations significativement plus élevées de ces produits de digestion chez les souris GF, dépourvues de microbes.

Le facteur le plus crucial pour déterminer les différences dans les concentrations de métabolites à chaque site dans l’intestin était le microbiote.

UN Estimation de la proportion de variation expliquée par le microbiote, l’âge et le sexe dans chaque site échantillonné sur la base des statistiques PERMANOVA. B Proportion de métabolites modifiés (PAdj <0,05) par le microbiome, l'âge et le sexe sur chaque site. C Partielle R² montrant la contribution relative de l’âge, du microbiote et du sexe pour expliquer la variation de l’abondance des métabolites à chaque site. Les métabolites indiqués sont les 20 métabolites où la plus grande variation a été expliquée par les trois facteurs, la carte thermique complète pour tous les métabolites est illustrée dans la figure supplémentaire 1. Les données sont représentatives de n = 72 échantillons / site (représentation égale des souris mâles et femelles, des souris colonisées GF, OMM12 et SPF et des souris âgées de 3, 8 et 12 semaines). PF = liquide péritonéal. Parties de la Fig. 2a ont été générés en utilisant Biorender.org sous licence. Les données source sont fournies sous la forme d’un fichier de données source.

Cependant, l’effet de l’âge était comparable à celui du microbiote dans la variation des métabolites dans le sérum, l’urine et le liquide péritonéal. L’âge a joué un rôle plus important dans la modulation du profil des métabolites dans le foie et la rate. Les différences de sexe ont causé l’effet le plus mineur.

Le métabolome dans les trois modèles de souris a également montré l’influence de la densité et de la complexité microbiennes. Dans le GIT inférieur, l’effet le plus important était dû à la densité du microbiote, l’OMM12 montrant des changements dans environ la moitié des métabolites. En revanche, les souris SPF ont montré des changements dans plus de 60% des métabolites dans le côlon et plus de la moitié dans le caecum.

La densité bactérienne est la plus élevée dans ces régions, ce qui explique les contributions importantes du microbiote au métabolisme de l’hôte. Pourtant, l’ensemble du GIT a montré un effet marqué sur le métabolisme microbien.

La composition différente du microbiote se reflétait dans le profil variable des métabolites. Dans le GIT supérieur, les souris SPF et OMM12 avaient des niveaux de cholate plus élevés que les souris GF, mais seules les souris SPF avaient des niveaux de taurocholate plus élevés. De même, les microbes des souris SPF utilisaient l’allantoïne et le raffinose dans l’intestin inférieur, produisant de la glutamine, du nicotinate et de la guanine, mais les microbes OMM12 n’utilisaient que du raffinose et ne produisaient que du nicotinate.

Le raffinose est composé de glucose, de fructose et de galactose. L’enzyme nécessaire à sa dégradation, l’α-galactosidase, se trouve chez les microbes mais pas chez l’homme ni chez la souris. Le nicotinate est un micronutriment vital nécessaire au cycle énergétique de la cellule et est dérivé de l’acide aminé tryptophane par les microbes, en plus de sa disponibilité en tant que tel dans l’alimentation.

“Les capacités des microbiotes SPF et OMM12 à affecter de manière similaire l’abondance de molécules telles que le raffinose et le nicotinate suggèrent qu’il peut s’agir de voies métaboliques bien conservées dans les bactéries, ou qu’un membre spécifique des consortiums OMM12 est capable de se normaliser aux niveaux de SPF souris.”

Cependant, aucun des 12 commensaux chez les souris OMM12 ne semble produire de tryptophanase.

Des changements similaires ont également été observés sur d’autres sites non gastro-intestinaux, indiquant que “préférences métaboliques des communautés microbiennes, qui ont un impact sur la concentration des métabolites.”

Les effets de l’âge sur les profils de métabolites induits par les microbes étaient également observables, bien que cela ait également été modulé par le microbiome local. Les souris GF ont montré des niveaux élevés d’uridine et d’histidine, entre autres, dans le GIT inférieur à huit semaines, contre trois semaines. Ce n’était pas le cas lors de la comparaison de souris avec différents microbiotes, à savoir les souris SPF et GF.

Cela indique que l’effet du microbiote sur le métabolisme de l’hôte varie selon le stade de développement. Certains métabolites ont également montré une variation significative avec le sexe chez les souris OMM12 ou SPF mais pas chez les souris GF, montrant les différences métaboliques affectées par les hormones sexuelles chez les souris adultes médiées par le microbiome.

L’étude aide à mieux comprendre comment les microbes de l’intestin interagissent avec l’hôte via des métabolites et pourrait aider les recherches futures. Elle montre par exemple l’effet significatif du site GI spécifique sur le métabolome, défini principalement par le microbiote.

L’absence de voies métaboliques multiples chez les souris GF souligne la contribution considérable du microbiome au métabolisme humain.

Quelles sont les implications ?

“Tirer parti des interactions microbe-métabolite-hôte vers une médecine personnalisée est très prometteur pour améliorer la santé et prévenir les maladies.”

L’étude montre que les microbes modifient différemment les niveaux de métabolites spécifiques en fonction de la présence de certains taxons. De plus, l’âge et le sexe ont modulé les effets du microbiome sur le métabolisme.

Bien que l’étude ait pu identifier des différences dans 140 métabolites à l’aide de méthodes semi-ciblées, ce n’est que la pointe de l’iceberg. Il reste plusieurs ordres de grandeur de métabolites qui n’ont pas été identifiés par ces méthodes. L’étude peut ainsi fournir un modèle pour de futures études sur le microbiome concernant ces modulateurs.