Arrière plan:
Le remdesivir est un médicament antiviral approuvé pour le traitement du COVID-19, dont la toxicité pour le développement reste incertaine. Plus d’informations sur la sécurité du remdesivir sont nécessaires de toute urgence pour les personnes en âge de procréer, qui sont touchées par la pandémie en cours. Les corps embryoïdes morphogénétiques (MEB) sont des agrégats tridimensionnels (3D) de cellules souches pluripotentes qui récapitulent la structuration du corps embryonnaire in vitro et ont été utilisés comme modèles d’embryons efficaces pour détecter la toxicité pour le développement des expositions chimiques de manière spécifique et sensible.
Méthodes :
Des MEB ont été générés à partir de cellules souches pluripotentes P19C5 de souris et H9 humaines, et utilisés pour examiner les effets du remdesivir. Les effets morphologiques ont été évalués en analysant les paramètres morphométriques des MEB après exposition à différentes concentrations de remdesivir. L’impact moléculaire du remdesivir a été évalué en mesurant les niveaux de transcription des gènes régulateurs du développement.
Résultats:
La morphogenèse du MEB de souris a été altérée par le remdesivir à 1-8 μM. Le remdesivir a affecté les MEB d’une manière dépendante de la conversion métabolique, et sa puissance était supérieure à celle du GS-441524 et du GS-621763, des médicaments anti-COVID-19 présumés qui agissent de la même manière que le remdesivir. Les expressions des gènes régulateurs du développement, en particulier ceux impliqués dans la structuration axiale et somite, ont été dérégulées par le remdesivir. Le stade précoce du développement du MEB était plus vulnérable à l’exposition au remdesivir que le stade ultérieur. Les profils de morphogenèse et d’expression génique des MEB humains ont également été altérés par le remdesivir à 1-8 μM.
Conclusion :
Les MEB murins et humains altérés par le remdesivir à des concentrations comparables aux niveaux plasmatiques thérapeutiques chez l’homme, ce qui appelle à une enquête plus approfondie sur l’impact potentiel du remdesivir sur les embryons en développement.
Mots clés:
COVID-19[FEMININE;toxicitépourledéveloppement;embryon;gastruloïde;cellulesouchepluripotente;grossesse;remdesivir.
