Sommaire: La suppression du gène microglial associé à la maladie neurodégénérative CX3CR1 a aggravé l’état de la maladie et augmenté l’accumulation de plaques dans le cerveau des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Les déficiences du gène ont également altéré le mouvement de la microglie vers les plaques.
La source: Université de l’Indiana
Les chercheurs de l’Indiana University School of Medicine étudient comment la déficience d’un gène dans les cellules immunitaires peut façonner la progression de la maladie d’Alzheimer.
L’étude, publiée dans Neurodégénérescence moléculaire, ont découvert que la suppression de CX3CR1, un gène microglial associé à des maladies neurodégénératives, dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer entraînait une aggravation de l’état pathologique et l’accumulation de plaques dans le cerveau. La déficience du gène a également altéré le mouvement de la microglie – les cellules immunitaires du cerveau – vers les plaques.
“Cette enquête montre que la microglie dans la maladie d’Alzheimer devient dysfonctionnelle plus tôt dans l’évolution de la maladie en l’absence de CX3CR1, et ce dysfonctionnement entraîne une cascade d’événements neurotoxiques dans le cerveau”, a déclaré Shweta Puntambekar, MS, Ph.D., assistante de recherche. professeur de génétique médicale et moléculaire.
« Pour la communauté de recherche au sens large, cette recherche indique comment nous pouvons cibler ce type de cellule au début de la maladie afin de moduler la progression de la maladie dans le cerveau et, en fin de compte, de moduler les résultats cognitifs dans la maladie d’Alzheimer.
Il a été démontré dans des études antérieures sur l’homme et l’animal que CX3CR1 était régulé à la baisse dans les maladies neurodégénératives lorsque la microglie est activée. Le CX3CR1-V249I, une variante du gène de perte de fonction, a d’abord été identifié et associé à la dégénérescence maculaire et s’est ensuite révélé être lié à la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer et la SLA.
Puntambekar, premier auteur de l’article de la revue, a déclaré que l’étude a également examiné le lien entre la bêta-amyloïde et la protéine tau dans le cerveau, des protéines caractéristiques couramment associées aux maladies neurodégénératives. Les protéines bêta-amyloïdes s’agglutinent et forment des plaques qui détruisent les connexions des cellules nerveuses. Tau peut alors se former plus tard dans le cerveau après les plaques amyloïdes.
“L’étude a établi un lien non seulement entre l’amyloïde et la protéine tau, mais aussi comment la microglie peut façonner l’ensemble du processus pathologique”, a déclaré Puntambekar.
En l’absence de ce gène, la microglie – qui agit comme première ligne de défense contre les virus, les matières toxiques et les neurones endommagés – ne peut pas se rapprocher des plaques pour éliminer les protéines. Cela se produit au début de la maladie et entraîne davantage d’événements neurotoxiques, tels que des accumulations d’autres espèces toxiques de bêta-amyloïde et une aggravation de la protéine tau aux stades ultérieurs de la maladie.
Certaines de ces espèces de bêta-amyloïde ne se déposent pas dans le cerveau sous forme de plaques “insolubles”, a déclaré Puntambekar, mais s’accumulent plutôt dans le cerveau sous forme de plaques solubles et se sont également avérées associées au déclin cognitif. Ces espèces ont été augmentées en l’absence de CX3CR1, a-t-elle ajouté.
La plupart des thérapies qui ciblent les protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau se concentrent sur les plaques insolubles, mais les médicaments se sont révélés inefficaces pendant des années dans les essais cliniques.
“Avec ce nouvel ensemble de données, nous pouvons maintenant commencer à nous demander si les efficacités cliniques limitées des thérapies de la maladie d’Alzheimer sont dues au fait de ne pas cibler la bonne espèce de bêta-amyloïde et si nous devrions commencer à cibler d’autres espèces solubles pour obtenir de meilleurs résultats cognitifs”, a déclaré Puntambekar. .
À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer
Auteur: Bureau de presse
La source: Université de l’Indiana
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“Le déficit en CX3CR1 aggrave la pathologie neuronale induite par l’amyloïde et le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer” par Shweta S. Puntambekar et al. Neurodégénérescence moléculaire
Résumé
Le déficit en CX3CR1 aggrave la pathologie neuronale induite par l’amyloïde et le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer
Arrière plan
Malgré son identification en tant que régulateur clé de l’activation microgliale dans la maladie d’Alzheimer, le rôle primordial de la signalisation CX3CR1 dans la modulation des mécanismes de la neurodégénérescence induite par Aβ, y compris l’accumulation de tau hyperphosphorylé, n’est pas bien compris.
Méthodologie
L’accumulation d’espèces Aβ solubles et insolubles, l’activation microgliale, la dérégulation synaptique et la neurodégénérescence sont étudiées chez des 5xFAD âgés de 4 et 6 mois ;Cx3cr1+/+ et 5xFAD ;Cx3cr1−/− souris à l’aide d’analyses immunohistochimiques, Western blot, transcriptomiques et PCR quantitatives en temps réel de la microglie purifiée. Basé sur la cytométrie en flux, in-vivo Les tests d’absorption d’Aβ sont utilisés pour caractériser les effets de la signalisation CX3CR1 sur la phagocytose microgliale et l’acidification lysosomale en tant qu’indicateurs de la clairance du méthoxy-X-04+ Aß fibrillaire. Enfin, nous utilisons des tests de labyrinthe en Y pour analyser les effets de Cx3cr1 déficience de la mémoire de travail.
Résultats
Progression de la maladie dans 5xFAD ;Cx3cr1−/− souris se caractérise par un dépôt accru de plaques filamenteuses qui présentent un engagement défectueux de la plaque microgliale. Phagocytose microgliale Aβ et acidification lysosomale dans 5xFAD ;Cx3cr1−/− les souris sont altérées in-vivo. De façon intéressante, Cx3cr1 la carence entraîne une accumulation élevée d’Aβ oligomère neurotoxique, ainsi qu’une dystrophie neuritique sévère, une perte préférentielle des densités post-synaptiques, une pathologie tau exacerbée, une perte neuronale et une déficience cognitive. Les analyses transcriptomiques utilisant l’ARN cortical, couplées à la qRT-PCR utilisant la microglie purifiée de souris âgées de 6 mois indiquent une signalisation TGFβ dérégulée et un métabolisme accru des ROS dans 5xFAD ;Cx3cr1−/− souris. Enfin, microglie chez 5xFAD de 6 mois ;Cx3cr1−/− les souris expriment un phénotype « dégénératif » caractérisé par des niveaux accrus de CCl2, CCl5, Il-1β, Pten et Cyb avec une réduction Tnf, Il-6 et Tgfβ1 ARNm.
conclusion
Cx3cr1 la carence altère l’absorption microgliale et la dégradation de l’Aβ fibrillaire, déclenchant ainsi une accumulation accrue d’espèces Aβ neurotoxiques. De plus, la perte de Cx3cr1 entraîne un dysfonctionnement microglial caractérisé par une signalisation TGFβ atténuée, une augmentation des réponses au stress oxydatif et une activation pro-inflammatoire dérégulée. Nos résultats indiquent que le dysfonctionnement microglial induit par Aβ dans Cx3cr1−/− souris aggrave l’hyperphosphorylation de tau, la neurodégénérescence, le dérèglement synaptique et altère la mémoire de travail.
