La médecine pénalise les femmes

Silvio Garattini et Rita Banzi

Les maladies communes aux deux sexes ne sont pas les mêmes chez les hommes et chez les femmes et diffèrent selon divers facteurs, notamment la prévalence, les symptômes et les conséquences. Il existe également d’autres différences importantes concernant la manière dont les corps des hommes et des femmes réagissent à la présence de drogues dans le corps humain. Nous savons également que la toxicité des médicaments est différente et que les femmes souffrent généralement davantage des effets toxiques des médicaments. Une nouvelle approche est nécessaire dans les voies de la recherche pharmaceutique pour remédier à cette injustice envers les femmes.

L’approbation des nouveaux médicaments s’effectue actuellement au niveau de l’EMA (Agence européenne des médicaments) sur la base des règles dictées par la législation européenne. En pratique, pour être autorisé, les nouveaux médicaments doivent garantir trois caractéristiques importantes : « qualité, efficacité et sécurité ». Ces éléments sont adéquats pour les médicaments agissant sur des symptômes ou des maladies pour lesquels d’autres traitements ne sont pas autorisés, mais ne sont pas suffisants lorsque d’autres médicaments sont déjà disponibles pour la même indication thérapeutique. En fait, nous ne savons souvent pas si le nouveau médicament est meilleur ou pire que les médicaments existants, parce qu’il n’existe pas d’études comparatives ou parce qu’un placebo est utilisé comme témoin au lieu du meilleur traitement utilisé dans la pratique clinique. Il s’agit d’une situation inacceptable d’un point de vue éthique, surtout lorsqu’il s’agit de maladies graves et chroniques, et qui profite clairement aux industries qui commercialisent les médicaments et non à la santé publique. Le scénario changerait complètement si la législation établissait l’approbation des nouveaux médicaments sur la base de « la qualité, l’efficacité, la sécurité et la valeur thérapeutique ajoutée ».. Dans ce cas, il serait nécessaire de réaliser des études comparatives et de démontrer que le nouveau médicament améliore d’importants résultats en matière d’efficacité et/ou de sécurité par rapport aux alternatives disponibles. Par conséquent, si le nouveau médicament était égal ou inférieur à ce que nous avons déjà, il ne serait pas approuvé ; s’il s’avérait supérieur, les autres médicaments n’auraient plus aucune raison d’être utilisés.

Comme on le sait, le processus de recherche nécessaire pour obtenir l’autorisation d’un nouveau médicament est très long et complexe. De manière générale, cela commence par des études précliniques in vitro puis in vivo sur différentes espèces animales. Ces modèles sont majoritairement masculins, à moins qu’il ne s’agisse d’une maladie qui touche uniquement les femmes, et les jeunes. Une fois la partie préclinique terminée, il y a trois phases cliniques : la la phase 1, qui est utilisé pour étudier la pharmacocinétique, les toxicités et établir la dose maximale tolérée, implique généralement des sujets volontaires sains presque exclusivement de sexe masculin. Là niveau 2, qui sert à étendre l’étude de la pharmacocinétique dans la population cible et à étudier la réponse, est souvent menée chez l’homme. Enfin, également dans le phase 3, qui sert à établir l’efficacité du nouveau médicament, la majorité des sujets participant aux études sont des hommes adultes, principalement âgés de 20 à 65 ans. Pour la phase 3, deux études cliniques sont normalement nécessaires, et toutes deux sont réalisées par l’industrie intéressée par la commercialisation du médicament. Une plus grande objectivité serait atteinte si l’une des deux études était réalisée par un organisme indépendant.

L’un des principaux problèmes de l’approche actuelle du processus de développement et d’approbation des médicaments concerne la représentativité des populations étudiées dans les essais cliniques. Plus de 50 pour cent des dépenses en médicaments sont consacrées à les personnes âgées qui ne sont souvent pas incluses dans les études expérimentales. Les fragilités, les comorbidités et les différentes pharmacocinétiques chez les personnes âgées peuvent altérer considérablement l’efficacité et la tolérabilité des médicaments, de sorte qu’il est souvent incorrect d’étendre les résultats obtenus à une population adulte. Un argument similaire peut être avancé pour les enfants, dans lequel les médicaments sont souvent utilisés en ajustant les doses de l’adulte en fonction du poids corporel, en oubliant que l’enfant n’est pas un petit adulte, mais un organisme en pleine croissance sur lequel le médicament pourrait avoir des effets différents.

La situation des femmes est encore pire car ils ne sont inclus dans les essais cliniques contrôlés que lorsque la plupart des caractéristiques du médicament ont déjà été acquises chez l’homme (1). Non seulement cela, mais ils sont inclus dans un pourcentage insuffisant et cela se produit pour diverses raisons, notamment le risque d’une éventuelle grossesse. On estime que pour environ 75 pour cent des études de phase 3, il n’est pas possible d’établir le niveau d’efficacité pour les hommes et les femmes et donc les données relatives aux femmes sont également fusionnées avec celles des hommes. Cependant, on sait que les hommes et les femmes diffèrent à bien des égards sur les plans génétique, épigénétique et hormonal. et cela entraîne des différences notables dans la physiologie ainsi que dans le développement et la manifestation des maladies. Les femmes ont un chromosome différent de celui des hommes, elles ont une situation hormonale complètement différente, un système immunitaire plus efficace que celui des hommes.

Si l’on mesure 130 paramètres dans le sang des femmes et des hommes, 102 sont différents. D’un point de vue métabolique, les femmes sont plus sensibles à l’insuline que les hommes, les femmes accumulent des graisses, tandis que les hommes les utilisent davantage à des fins énergétiques. On pourrait continuer à décrire les différences liées au sexe, auxquelles il faut ajouter les différences de genre, encore peu connues en médecine, c’est-à-dire celles liées aux caractéristiques sociales dans lesquelles se construisent l’identité, les relations et les comportements caractéristiques des hommes et des femmes aux différents âges de l’enfance et de la maturité et de la vieillesse.

Compte tenu de ces différences importantes, il est normal de s’attendre à ce que les maladies communes aux deux sexes ne soient pas les mêmes chez les hommes et les femmes et diffèrent selon divers facteurs, notamment la prévalence, les symptômes et les conséquences.

Par exemple, la maladie de Parkinson cela survient chez 30 pour cent des femmes et à un âge plus élevé que chez les hommes. Chez les hommes, elle se caractérise par une rigidité, des mouvements oculaires et une somnolence, tandis que chez les femmes, les tremblements, la nervosité et la dépression prédominent. Là fibrillation auriculaire c’est un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral, mais le risque est différent entre les deux sexes, étant de 5 pour cent chez les hommes et de 7,4 pour cent chez les femmes. Non seulement cela, mais le même nombre de accident vasculaire cérébral Cela survient deux fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes. Cela crée une difficulté dans le calcul du nombre de patients à étudier dans les essais cliniques de phase 3 évaluant de nouveaux médicaments pour réduire le risque d’accident vasculaire cérébral ; ces différences de risque doivent être soigneusement prises en compte afin d’éviter de sous-dimensionner l’échantillon pour l’un des sexes, ce qui n’est pas éthiquement correct. D’autres exemples de différences concernent cancer du poumon. Les adénocarcinomes sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes, les mutations à l’origine de ces tumeurs sont souvent différentes et les femmes répondent mieux à la chimiothérapie et ont une survie plus longue. Dans le diabète de type 2 les événements coronariens sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes. Là syndrome métabolique chez les sujets de moins de 65 ans, il est de 65 pour cent chez les femmes et de 35 pour cent chez les hommes. Toujours chez les personnes diabétiques démence sénile ils sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes. Aussi pour le La maladie d’Alzheimer la prévalence chez les femmes de plus de 65 ans représente les deux tiers du total. Le syndromes dépressifs, troubles anxieux, stress post-traumatique ils ont une double prévalence chez les femmes par rapport aux hommes. La description des différences pourrait se poursuivre.

Il existe également d’autres différences importantes concernant la pharmacocinétique, c’est-à-dire la manière dont l’organisme des hommes et des femmes réagit à la présence de drogues dans le corps humain. Le poids, la surface corporelle et la masse musculaire sont plus élevés chez les hommes, tandis que les femmes ont une masse grasse plus importante, ce qui détermine une distribution différente du médicament. L’absorption est différente car le pH gastrique est plus élevé chez la femme et la motilité intestinale est plus faible. Le métabolisme hépatique est différent, en raison d’une expression et d’une action différentes des enzymes qui interagissent avec les médicaments. Enfin, élimination rénale elle est généralement plus importante chez les hommes que chez les femmes. Malheureusement, les études pharmacocinétiques ne sont pas systématiquement menées chez les deux sexes, nous ne connaissons donc pas pleinement l’effet de ces différences. Cependant, certains exemples disponibles soulignent que ces différences peuvent avoir des conséquences cliniques importantes. La même dose que diazépam induit une concentration sanguine double chez la femme par rapport à l’homme. Le vérapamil il est éliminé par voie rénale au cours d’une période donnée de 65 pour cent chez les hommes et de 35 pour cent chez les femmes lorsque la même dose est administrée par voie orale. Chez la femme, il serait alors important d’étudier la pharmacocinétique en âge de procréer par rapport à la ménopause ou dans les différentes phases du cycle menstruel ; par exemple, l’élimination de la prednisolone est de 16,6 pour cent avant les menstruations, contre 11,6 ml/min/kg après les menstruations.

Nous savons également que la toxicité des médicaments est différente et que les femmes souffrent généralement davantage des effets toxiques des médicaments.. Huit des dix médicaments retirés du marché en raison d’effets secondaires se sont révélés toxiques chez les femmes. De plus, le fait que nous ne connaissions pas l’efficacité réelle du médicament chez la femme ne nous permet pas de calculer avec précision ce que l’on appelle le NNT (Nombre à traiter), c’est-à-dire combien de personnes devons-nous traiter pour qu’une seule ait un avantage. Sur la base de données indirectes, nous savons par exemple qu’une statine administrée pendant quatre ans en prévention primaire a un effet NNT de 43 pour les hommes et de 148 pour les femmes, ce qui veut dire qu’il faut traiter inutilement 42 hommes mais 147 femmes pour qu’il n’y ait pas de crise cardiaque, mais les 147 femmes seront soumises aux nombreux effets toxiques de la statine. L’aspirine à faible dose en prévention primaire n’est pas active chez la femme. L’idée donc que la solution est d’avoir 50 pour cent de femmes dans les études de phase 3 est, sur la base des arguments présentés, insuffisante car on inclut des femmes alors que les doses, les horaires, les effets secondaires ont déjà été mis en évidence sur la base de données obtenues principalement chez le mâle. Il est donc nécessaire que le développement d’un médicament se fasse à partir d’études in vitro et in vivo chez l’animal sur deux protocoles différents pour les mâles et les femelles. Il est contraire à l’éthique de continuer avec les méthodes actuelles, c’est-à-dire d’utiliser des drogues étudiées principalement chez les hommes et les femmes. C’est probablement même illégal. Un grand effort et un changement de perspective dans lequel prévaut le bon sens sont donc nécessaires pour rendre les deux protocoles obligatoires pour les médicaments en attente d’approbation future. Mais il ne faut pas oublier qu’il faut également étudier en profondeur l’efficacité et la toxicité des médicaments actuellement utilisés chez les femmes.

L’Europe et ses pays doivent réagir de toute urgence et remédier à cette injustice envers les femmes.

Silvio Garattini et Rita Banzi. Institut de recherche pharmacologique Mario Negri IRCCS

Bibliographie

1. Garattini S , Banzi R . Une médecine qui pénalise les femmesni l’un ni l’autre. Éd. San Paolo, 2022, Cinisello Balsamo (MI).