La combinaison de deux médicaments peut être plus efficace dans le traitement du cancer du sein résistant

Les cellules cancéreuses sont encore plus intelligentes que les scientifiques ne le pensaient auparavant, selon une nouvelle recherche de CU Boulder. Lorsque ces cellules sont confrontées à de nouveaux médicaments puissants appelés inhibiteurs de CDK2, qui sont conçus pour empêcher le cancer de proliférer, elles peuvent déclencher une solution de contournement pour survivre à l’assaut en aussi peu qu’une à deux heures.

Mais l’étude, publiée le 8 juin dans la revue “Cellule,” est livré avec une doublure argentée.

Il révèle comment les cellules cancéreuses complètent cette adaptation et montre que l’administration simultanée d’un deuxième médicament déjà largement disponible peut entraver les cellules cancéreuses et rétrécir les tumeurs résistantes. Les résultats renforcent l’idée, actuellement à l’étude dans au moins trois essais cliniques, que lorsqu’il s’agit de traiter le cancer du sein résistant, deux médicaments peuvent être meilleurs qu’un.

Nos recherches suggèrent que vous pouvez potentiellement avoir un traitement plus efficace en combinant ces nouveaux inhibiteurs de CDK2 en développement clinique avec un médicament qui existe déjà. Il découvre également une compréhension très basique et fondamentale de la façon dont le cycle cellulaire est câblé pour la robustesse et pourquoi tant de tumeurs parviennent à proliférer face à des médicaments destinés à bloquer la prolifération.”

Sabrina Spencer, auteur principal, professeur agrégé de biochimie à CU Boulder

Une nouvelle frontière prometteuse dans le traitement du cancer

L’étude, une collaboration avec la société pharmaceutique Pfizer Inc., s’articule autour d’une classe de nouveaux médicaments appelés inhibiteurs de CDK.

Les kinases dépendantes des cyclines (CDK), y compris les CDK 4, 6, 2 et 1, sont des enzymes qui guident toutes les cellules, telles que les cellules de la peau ou du tissu mammaire, à travers le cycle de croissance, de division et de réplication. Chacune des enzymes a sa propre fonction et sa propre place dans le processus, et les scientifiques pensent que 4 et 6 lancent le cycle. Lorsque les CDK deviennent surexprimées ou dérégulées, elles peuvent entraîner la formation de tumeurs.

Depuis 2015, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé trois médicaments pour inhiber CDK4 et 6 (Palbociclib, Ribociclib et Abemaciclib), y compris pour le sous-type le plus courant de cancer du sein, connu sous le nom de HR+ HER2- (récepteur hormonal positif, ERBB2 négatif cancer métastatique).
Les médicaments se sont avérés moins toxiques et plus efficaces que les traitements précédents, les propulsant au statut de blockbuster avec des milliards de dollars de ventes mondiales annuelles.

Mais certains patients n’y répondent pas et beaucoup développent une résistance, un fait qui a incité les chercheurs à rechercher un autre membre de la famille des enzymes – CDK2.

En 2016, Pfizer a commencé à collaborer avec Spencer, un leader mondial de l’imagerie cellulaire accélérée, pour étudier comment les cellules cancéreuses réagissent à leur nouvel inhibiteur de CDK2. Le laboratoire de Spencer a pris des photos de cellules cancéreuses ovariennes et mammaires vivantes toutes les 15 minutes pendant deux jours.

Très tôt, une découverte surprenante a émergé.

Alors que l’activité de CDK2 a chuté dans les cellules lors de l’exposition initiale au médicament, en une à deux heures, cette activité a commencé à rebondir.

“C’était l’adaptation la plus rapide que nous ayons jamais vue”, a déclaré Spencer. “C’était aberrant.”

Bien que ces résultats aient été, au départ, décevants, les chercheurs ont poursuivi leurs recherches pendant plusieurs années pour déterminer la cause de cet effet de « rebondissement » rapide. Cela fonctionne un peu comme un coureur qui réintègre une course de relais pour prendre le relais d’un coéquipier blessé. Lorsque le médicament a désactivé CDK2, CDK4 et CDK6 ont reculé pour continuer à pousser les cellules à proliférer.

Des recherches antérieures ont montré que lorsque les inhibiteurs éliminent CDK4 et CDK6, CDK2 vient à la rescousse. La nouvelle étude montre que l’inverse est également vrai.

Le pouvoir de la co-drogue

Dans des expériences de suivi, l’équipe a essayé de droguer des cellules cancéreuses dans des cellules de Pétri et dans des tumeurs chez des souris avec des inhibiteurs de CDK2 et de CDK4/6.

Dans les deux cas, les tumeurs ont cessé de croître.

L’équipe explore toujours pourquoi cela se produit, mais Spencer soupçonne que CDK4 et CDK6 peuvent rester dans l’ombre tout au long du cycle cellulaire, prêts à intervenir et à aider lorsque CDK2 est altéré. Elle a déclaré que les inhibiteurs de CDK2 en combinaison avec des inhibiteurs de CDK4/6 pourraient, en fin de compte, être utilisés pour aider les patientes atteintes d’un cancer du sein qui n’ont pas bien répondu aux médicaments existants, ainsi que celles qui ont bien répondu mais qui ont ensuite rechuté.

Les résultats ont également mis en lumière la façon dont d’autres médicaments pourraient être combinés pour de meilleurs résultats.

“Le cycle cellulaire des mammifères est généralement conçu comme une voie invariante bien comprise, câblée, mais nos travaux indiquent que le cycle cellulaire est beaucoup plus plastique qu’on ne le pense généralement, avec de multiples voies adaptatives dans différentes conditions”, a déclaré Spencer. “C’est une information utile pour toute entreprise qui essaie de droguer le cycle cellulaire pour traiter la maladie.”