Biochimie

Des chercheurs de la San Diego State University et de la Michigan State University mettent un nouvel éclairage sur la façon dont les virus emballent méticuleusement leur matériel génétique – une percée qui pourrait aider les chercheurs à concevoir des antiviraux et des thérapies géniques.

Les conclusions de l’équipe, qui sont publiées dans les actes de la National Academy of Science, révèlent comment une combinaison de propriétés moléculaires permet aux virus de rassembler sélectivement leur propre ARN en coquilles de protéines appelées capsides tout en ignorant le propre génome concurrent d’une cellule hôte. Comme l’armure moléculaire, les capsides protègent le matériel génétique d’un virus des dommages et l’aident à se faufiler dans les cellules hôtes.

Savoir comment les virus emballent leur ARN avec une sélectivité élevée – un exploit obtenu avec plus de 99% de précision par certains virus – pourrait aider les scientifiques à concevoir leurs propres versions de capsides dans le laboratoire et à les exploiter en tant qu’outils scientifiques puissants.

Du point de vue de la santé, les capsides synthétiques peuvent être utilisés pour créer des antiviraux qui ciblent l’emballage d’ARN, qui peut avoir un impact sur les humains, l’agriculture végétale et animale, ainsi que la médecine vétérinaire. “

Kristin Parent, directeur de l’installation Cryo-EM de MSU et auteur du dernier article

La dernière percée est le résultat d’une collaboration entre les chercheurs spartiates et ceux du Garmann Lab à l’Université d’État de San Diego, qui examine la chorégraphie moléculaire complexe derrière la réplication virale, l’infection et l’évolution.

“Certains virus d’ARN sont construits à partir de moins de 200 molécules”, a déclaré Rees Garmann, professeur adjoint au Département de chimie et de la biochimie de SDSU et auteur principal de la nouvelle étude.

“Et pourtant, ils sont capables d’accomplir des exploits remarquables, comme se répliquer en nombre astronomique et construire des structures nanométriques précises.”

L’hôte avec le plus

Pour illustrer les quantités stupéfiantes de virus trouvées sur notre planète, Parent offre à ses élèves cette illustration époustouflante: si vous ramassez deux poignées d’eau du lac Michigan, vous tiendriez plus de virus qu’il n’y a des humains sur Terre.

Parmi ces virus, les types les plus abondants sont les bactériophages ou les phages – des virus qui infectent et se répliquent au sein des bactéries. Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont examiné un phage appelé MS2, qui s’attaque à E. coli.

Les virus reposent sur les machines moléculaires d’autres cellules à reproduire. Lorsque MS2 s’attache à une bactérie, il injecte son propre matériel génétique, forçant la cellule hôte à assembler des copies virales.

Au cours de ce processus, les protéines de couche virale s’assemblent autour de l’ARN viral pour former une capside, qui protège la cargaison génétique. Avec 180 protéines de couche identiques disposées pour fabriquer 20 côtés différents, le virus résultant ressemble un peu à un ballon de football ou à un jeu de jeu.

Finalement, lorsque la cellule hôte qui éclate, une nouvelle génération de ces copies de phage est publiée.

Pour des chercheurs comme Garmann et Parent, la question était de savoir comment le phage peut reconnaître son propre génome et l’emballer si efficacement, surtout lorsque l’ARN se mêle au matériel génétique concurrent de l’hôte à l’intérieur de la cellule.

“Environ 99% des particules que nous voyons à la fin sont des copies virales parfaitement formées, c’est donc un processus de haute fidélité”, a déclaré Parent, qui est également professeur au département de biochimie et de biologie moléculaire de MSU.

ARN Origami

Par rapport à l’emblématique double hélice de l’ADN, l’ARN est simple brin. Cela signifie qu’il peut former des structures secondaires complexes comme les renflements, les boucles et les épingles à cheveux.

Auparavant, les chercheurs pensaient qu’une structure particulière appelée une boucle TR STEM a agi comme un signal d’emballage pour MS2. Vous pourriez considérer cela comme un panneau moléculaire indiquant où l’emballage d’ARN viral devrait commencer.

Pour voir quels autres facteurs peuvent influencer l’emballage, les chercheurs ont systématiquement brouillé le génome MS2, produisant des constructions d’ARN avec des propriétés uniques. Ceux-ci comprenaient des molécules de forme, de longueur et de séquence variables.

Comme regarder les produits finis déploier une chaîne de montage après des modifications majeures sur le plancher de l’usine, l’équipe a ensuite analysé les résultats d’emballage de capside pour déterminer l’impact de ces ajustements d’ARN.

Plus précisément, ils ont pu voir des résultats d’emballage de capside uniques et souvent surprenants – des particules virales trop petites, et même celles qui ont des formes inefficaces.

Ce que les chercheurs ont finalement découvert, c’est que les protéines MS2 Coat à elles seules sont très capables d’emballer sélectivement l’ARN viral, et qu’un groupe diversifié de propriétés d’ARN, pas seulement la boucle TR bien connue, a eu un impact démesuré sur le processus. Cela comprenait la longueur de l’ARN, la séquence et diverses structures de tige et de boucle faisant une différence collective.

Grâce à leurs conclusions, l’équipe aide à réécrire notre compréhension de la façon dont certains virus réalisent leurs impressionnants exploits de rattrapage d’ARN. Avec les capsides synthétiques et la nouvelle cargaison génétique, ces mêmes mécanismes moléculaires peuvent être exploités pour le plus grand bien – de l’édition génétique et des vaccins à la prochaine génération de thérapies à base d’ARN.