Introduction bioorthogonale d’ions nitrite dans les cellules pour le traitement du cancer

Une équipe de chercheurs écrivant dans la revue chimie appliquée a développé un système moléculaire bioorthogonal pour l’introduction ciblée d’ions nitrites dans les cellules. Leur système libère des ions nitrites dans les cellules cancéreuses en utilisant une stratégie « cliquer pour libérer » et ces ions, ainsi que d’autres ingrédients actifs, aident à initier la mort cellulaire. Le système pourrait améliorer les effets synergiques de divers médicaments anticancéreux.

Les cellules convertissent rapidement les ions nitrite en monoxyde d’azote (NO), qui est impliqué dans de nombreux processus cellulaires. Par exemple, il peut améliorer l’effet de divers cancer médicaments en formant les espèces réactives de l’oxygène. Cependant, l’introduction ciblée de nitrite à un endroit précis est compliquée.

Les groupes de recherche de Fude Feng à l’Université de Nanjing et de Shu Wang à l’Académie chinoise des sciences de Pékin, en Chine, ont maintenant développé un système bioorthogonal qui transporte sélectivement les ions nitrites avec d’autres ingrédients actifs vers le réticulum endoplasmique, où ils sont ensuite libérés.

Les systèmes bioorthogonaux facilitent les réactions chimiques utiles (« réactions de clic ») dans les cellules, sans risque que les partenaires de réaction aient des effets néfastes sur le corps lors de leur voyage vers le site cible. Ils ont ouvert la voie à une gamme passionnante de nouvelles approches de traitement des maladies. En témoigne le fait que le prix Nobel de chimie 2022 a été décerné pour le développement de la chimie du clic et de la chimie bioorthogonale.

Pour transporter des partenaires de réaction vers un site cible sans qu’ils participent à des réactions indésirables, les ions nitrite doivent être liés à une molécule porteuse en tant que groupe nitro. Cependant, les conditions nécessaires pour libérer à nouveau les nitrites lorsqu’ils atteignent leur cible sont généralement beaucoup plus dures que celles rencontrées dans les cellules vivantes. Pour cette raison, les chercheurs ont conçu deux précurseurs bioorthogonaux : un pour transporter le groupe nitro et d’autres principes actifs, et un autre pour effectuer la réaction de clic-libération en réagissant avec le premier précurseur.

Le premier des deux précurseurs, ER-Non, a joué un certain nombre de rôles. Premièrement, il est facilement capté par le réticulum endoplasmique. Non seulement de nombreux processus cellulaires importants ont lieu dans cet organite cellulaire, mais c’est aussi le site d’action d’un certain nombre de médicaments. Deuxièmement, aux côtés du groupe nitro, ER-Non a transporté la substance active novidamide, qui déclenche des réponses de stress cellulaire à fortes doses et peut ainsi provoquer l’initiation de cellules cancéreuses. mort cellulaire.

L’autre précurseur moléculaire, un dithiol, est activé par des enzymes typiques des cellules cancéreuses. Dans une réaction click-to-release, la molécule activée libère à la fois le nitrite et le novidamide d’ER-Non. Les produits chimiques ne sont pas simplement libérés; la réaction provoque la fluorescence de la nouvelle substance et, ce faisant, devient un photosensibilisateur.

Sous l’action de la lumière, il renforce la capacité du nitrite ion et le novidamide pour générer des espèces réactives de l’oxygène et déclencher ainsi un stress cellulaire. Ce phénomène de photosensibilisation est utilisé dans la thérapie photodynamique du cancer.

Les chercheurs ont testé leur système bioorthogonal sur le foie cellules cancéreuses et observé une croissance arrêtée de ces cellules. Ils ont également observé une augmentation notable des espèces réactives de l’oxygène après l’ajout des deux composants bioorthogonaux. Étant donné qu’aucun des composants seuls n’exercerait cet effet, l’équipe a conclu que des effets synergiques se produisaient. Cela ouvre de nouvelles possibilités pour des thérapies anticancéreuses plus efficaces.