Ils découvrent un mécanisme du virus de la dengue qui désactive la défense naturelle des cellules

Au cours d’une année où la dengue a de nouveau fait la une des journaux parce que l’Argentine fait face à une épidémie avec des cas et des décès record, et que d’autres pays voient également leurs populations menacées par cette maladie, certains scientifiques ont fait une découverte pionnière qui ouvre la porte à la conception de plus vaccins efficaces contre la dengue.

L’équipe qui a fait cette découverte était dirigée par le virologue Andrea Gamarnik, chercheur au Conseil national de la recherche scientifique et technique (CONICET) de la Fondation de l’Institut Leloir, les deux entités en Argentine.

L’étude révèle une nouvelle voie que le virus de la dengue utilise pour contrôler la réponse antivirale des cellules humaines afin de réussir à les infecter. Mais pas seulement cela; les chercheurs ont également déterminé que cette voie de défense virale est différente selon la souche de virus à l’origine de l’infection (DEN1, DEN2, DEN3 ou DEN4).

“Cette découverte sur la façon dont le virus de la dengue et les cellules humaines interagissent explique également pourquoi différents types viraux peuvent provoquer différentes manifestations cliniques”, a déclaré Gamarnik à l’Agencia CyTA-Leloir. Y agregó: “Aunque desde el punto de vista de la virología sabíamos que existían diferencias, no conocíamos en detalle las causas moleculares de ellas y esa es una de las razones por las que es difícil hacer vacunas que generen buena inmunidad para los cuatro virus al même temps”.

Une caractéristique importante du virus de la dengue est qu’une exposition antérieure à l’un des quatre sérotypes peut provoquer une manifestation clinique plus grave si la nouvelle infection est due à une variante différente de la précédente. C’est pourquoi il est si important de disposer de vaccins quadrivalents également efficaces contre les quatre sérotypes, ce qu’aucun des vaccins existants n’a encore atteint.

« Lorsqu’un virus pénètre dans une cellule, une sorte de bataille rangée silencieuse commence : le pathogène cherche à infecter pour se multiplier et il se défend en déclenchant sa première défense, qui sont les systèmes antiviraux innés. Mais le virus se protège aussi et déclenche des réponses pour contrer les attaques cellulaires. Si le virus remporte cette première bataille à double sens, l’infection progresse, la personne peut tomber malade et présenter des symptômes. D’autre part, si celui qui triomphe est le système immunitaire de la cellule, le virus disparaît et le combat se termine », a décrit le processus d’infection María Mora González López Ledesma, co-auteur de l’étude. “Nous avons déterminé la manière dont le virus de la dengue contrecarre l’attaque antivirale de la cellule, et le plus intéressant est que ce mécanisme est actif dans le DEN de type 2 mais pas dans le type 4”, a précisé González López Ledesma.

Pourquoi est-ce si intéressant ? “Les vaccins contre la dengue approuvés – et ceux qui sont en cours d’approbation – sont dits ‘tétravalents atténués’, c’est-à-dire que leur formule contient les quatre virus (donc tétravalents) et n’en comprend pas non plus seulement une partie, comme dans le cas des vaccins qui ont été utilisés contre le COVID-19 à base de la protéine Spike, mais utilisent le virus entier mais affaibli. Cela vise à protéger contre les quatre sérotypes en même temps », a répondu Gamarnik, dont le laboratoire de virologie moléculaire de la FIL travaille sur la dengue depuis 20 ans. Étant donné que le virus est affaibli dans ces vaccins, il ne peut pas provoquer de maladie, mais il peut réveiller la réponse immunitaire antivirale qui protégera l’organisme contre le contact avec le véritable agent pathogène.

Selon le spécialiste, dans le développement de vaccins, on observe que les virus de type 4 atténués génèrent une immunité élevée, alors que ceux de DEN2 ne s’en sortent pas si bien et cela, maintenant ils le savent, est lié à la découverte qu’ils viennent de publier : le Le type 2 est plus efficace pour désactiver la réponse antivirale de la cellule.

“Si nous connaissons les changements que nous pouvons apporter au niveau moléculaire pour que le virus de type 2 ne puisse pas contrecarrer l’action du système immunitaire, nous pouvons, grâce au génie génétique, concevoir de meilleurs vaccins”, a précisé Gamarnik. Et il a ajouté : « Dans nos travaux, nous avons découvert qu’en changeant un seul acide aminé de la protéine DEN2 NS5 (cela reviendrait à retirer une brique dans tout le bâtiment de la protéine virale), nous pouvons simuler ce qui se passe dans DEN4. Avec ces informations, de meilleurs vaccins pourraient être obtenus.

Selon les dernières données du ministère national de la santé, en Argentine cette année, 100 675 cas de dengue ont été enregistrés, avec une circulation prédominante de DEN2 (81,37%). « Ces données sont pertinentes, puisque dans les trois foyers précédents (2009, 2016 et 2020) le sérotype dominant était DEN1. Ce changement de sérotype pourrait représenter un risque en termes de développement de cas de dengue sévère. En fait, les quatre sérotypes ont circulé dans notre pays à des années différentes et dans des proportions différentes. Cela souligne l’importance d’avoir des vaccins aussi efficaces contre les quatre sérotypes de la dengue », a expliqué González López Ledesma.

Andrea Gamarnik (à gauche) et Maria Mora Gonzalez Lopez Ledesma. (Photo : Agence CyTA-Leloir)

surprise au labo

L’Académie royale espagnole définit le mot “sérendipité” comme “une découverte précieuse qui se produit accidentellement ou par hasard”. C’est exactement ce qui s’est passé avec ce mécanisme nouvellement révélé du virus de la dengue.

« La vérité est que nous ne cherchions pas ce que nous avons trouvé. Si nous avions décidé de le faire, nous n’aurions pas réussi parce que c’était comme trouver une aiguille dans une botte de foin », a avoué Gamarnik et a déclaré qu’ils menaient en fait un projet de recherche fondamentale pour générer des connaissances sur la façon dont les protéines virales interagissent avec celles du virus cellule humaine.

« Nous avons utilisé la technologie protéomique et nous avons pu mesurer des milliers et des milliers d’interactions. Soudain, notre attention a été attirée sur le fait qu’une protéine virale, appelée NS5, s’est attachée à une autre présente dans la cellule et l’a désactivée, l’éliminant. Ensuite, la question s’est posée de savoir ce que fait le virus pour éliminer cette protéine cellulaire. C’est ainsi que nous sommes entrés dans une voie inattendue d’enquêtes qui nous a pris environ trois ans », a déclaré Gamarnik.

Les travaux ont commencé avant le déclenchement de la pandémie, mais en mars 2020, l’équipe a décidé de les interrompre pour se concentrer sur le développement d’outils qui pourraient aider à lutter contre le nouveau coronavirus, comme les kits COVIDAR. À la mi-2022, les enquêtes sur la dengue ont repris et elles ont fait la découverte qui est maintenant rendue publique.

“Après plus de 20 ans de travail avec le virus de la dengue, je pourrais dire que c’est d’ailleurs l’une des avancées les plus élégantes et les plus belles que nous ayons faites : nous sommes partis d’une question très générale et avons découvert quelque chose de très utile”, Gamarnik a résumé, avant de conclure : « C’était comme tourner un film à suspense sans connaître la fin jusqu’au dernier moment. C’est ce qui est si excitant dans la science fondamentale, on génère des questions basées sur la curiosité et quand on y répond avec rigueur, elles nous emmènent dans des endroits inattendus ».

Le défi du vaccin

Jusqu’à présent, il existe deux vaccins homologués contre la dengue en Argentine : depuis 2017, celui du laboratoire Sanofi Pasteur, qui n’est indiqué que pour les personnes âgées de 6 à 45 ans ayant des antécédents confirmés de dengue et qui n’est actuellement pas commercialisé. ; et la société Takeda récemment autorisée, qui agit contre les quatre sérotypes de la dengue, utilise le DEN2 comme base et sera bientôt disponible.

Pour bien comprendre à quoi ressemble la conception de ce nouveau vaccin, il est important de savoir qu’un virus a deux composants principaux, une enveloppe et un matériel génétique avec les informations nécessaires pour produire de nouveaux virus (tout comme le SRAS-Cov-2, le matériel génétique du virus de la dengue est une seule molécule d’ARN).

« Le vaccin de Takeda contient la coque des quatre types de virus, mais à l’intérieur, ils contiennent tous le matériel génétique de DEN2. En d’autres termes, la composition du vaccin est le DEN2 complet et une simulation des trois autres types de dengue. Dans le vaccin, ces quatre virus sont atténués, ce qui signifie qu’ils n’ont pas la capacité de provoquer des maladies”, a expliqué Andrea Gamarnik, qui a ajouté : “Bien que le vaccin de Takeda protège contre tous les sérotypes car avoir les quatre couvre le système immunitaire du corps génère des anticorps contre chacun d’eux, il s’est avéré qu’il fonctionnait très bien contre DEN2 et DEN1, mais il n’y a pas beaucoup d’informations sur ce qui se passe avec les deux autres types.”

En ce sens, María Mora González López Ledesma a souligné : « Vous devez être prudent car la réponse immunitaire générée avec le vaccin reste dans la mémoire cellulaire et si nous ne disposons pas de preuves suffisantes sur son action dans les cas de DEN3 et DEN4, nous ne saurons pas ce qui peut arriver en cas d’exposition éventuelle à ces virus à l’avenir. Jusqu’à présent, les études de sécurité ont fourni des données encourageantes, mais il reste des données en attente de collecte. Il faut penser que ces vaccins sont très difficiles à développer ; dans ce cas, cela fait déjà plus de 15 ans ».

L’étude est intitulée “Le virus de la dengue NS5 dégrade ERC1 pendant l’infection pour s’opposer à l’activation de NF-kB”. Et il a été publié dans la revue académique Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), de l’Académie nationale des sciences des États-Unis. (Source : Agence CyTA-Leloir)