La chimiothérapie de sauvetage après le lintuzumab-Ac225 a montré des résultats d’efficacité précoces prometteurs chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire en éliminant les cellules leucémiques résiduelles.
Selon les données présentées à l’American 2022 Congrès annuel de la Société d’hématologie (ASH).1
Les chercheurs du schéma de chimiothérapie CLAG-M (cladribine, cytarabine, filgastrim et mitoxantrone) combiné au lintuzumab-Ac225 ont atteint leur objectif principal de trouver la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D). De plus, des taux de réponse et de survie favorables ont été observés, ainsi que des taux élevés de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) chez les patients présentant une rémission complète composite (CRc).
“[In] notre premier objectif, la chimiothérapie de rattrapage CLAG-M et le lintuzumab-Ac225 en association semble être sans danger. En ce qui concerne notre RP2D, nous procéderons avec une dose de 0,75 uCi/kg », a déclaré Sameem M. Abedin, MD, professeur adjoint au Medical College of Wisconsin, dans sa présentation à l’ASH. « En termes de résultats, nous avons observé des signaux d’efficacité très prometteurs. Ainsi, dans l’ensemble, environ 65 % des patients inscrits à cet essai ont obtenu une réponse parmi les patients qui avaient obtenu une CRc, 75 % étaient négatifs à la MRM, et les patients ont ensuite pu passer à une greffe allogénique. »
Dans cet essai de phase 1 ouvert et non randomisé (NCT03441048), des patients adultes atteints de LAM R/R ont reçu CLAG-M les jours 1 à 6, puis les jours 7 à 9 ont reçu l’anticorps anti-CD33 humanisé lié à l’actinium-225, lintuzumab-Ac225. Le médicament expérimental a été administré en dose croissante à 21 patients dans 4 cohortes : 0,25 uCi/kg dans la cohorte 1 (n = 3), 0,50 uCi/kg dans la cohorte 2 (n = 9), 0,75 uCi/kg dans la cohorte 3 (n = 4) et 1,0 uCi/kg dans la cohorte 4 (n = 5). Une cohorte d’expansion pharmacocinétique (PK) de 5 patients supplémentaires a reçu le RP2D. L’évaluation de l’efficacité a été réalisée entre les jours 28 et 42.
Les critères d’évaluation principaux de la MTD et de la RP2D ont été évalués, ainsi que les critères d’évaluation secondaires du profil pharmacocinétique du lintuzumab-Ac225, de la réponse, de l’éligibilité à la greffe et de la survie globale (SG) à 2 ans. Les patients éligibles avaient un indice de performance ECOG de 0 à 2, une fonction organique adéquate et plus de 25 % de blastes étaient positifs pour le CD33 par cytométrie en flux.
Les patients de cet essai étaient pour la plupart à haut risque et réfractaires. Il y avait 74% avec une maladie à risque indésirable ELN 2019, 52% hébergeant TP53 mutations, 57 % ont déjà été traités par vénétoclax (Venclexta) et 57 % ont été traités pour une maladie récurrente après une allogreffe de cellules hématopoïétiques.
Des événements indésirables liés au traitement (EIAT), y compris des événements de grade 3, sont survenus chez tous les patients. Cependant, seuls 4 patients (17 %) ont présenté des toxicités limitant la dose (DLT), bien que les critères aient été modifiés pour permettre la récupération des neutrophiles dans les 49 jours. Les EIAT de grade 3/4 les plus fréquents survenant chez 2 patients ou plus étaient la neutropénie fébrile chez 19 patients (83 %), la neutropénie chez 11 (48 %) et la thrombocytopénie chez 10 (43 %). Pour les patients de la cohorte 3 de 0,75 uCi/kg de lintuzumab-Ac225, la neutropénie fébrile était l’EIAT le plus courant.
“Ce que nous avons vu en termes d’administration de ce nouveau régime de sauvetage – nous avons vu des toxicités que nous voyons normalement avec la chimiothérapie de sauvetage. Un effet indésirable particulier qui nous intéressait était la toxicité hépatique, qui a été observée de manière transitoire à des doses plus élevées. Nous n’avons constaté aucun signe d’augmentation de la toxicité hépatique avec cette dose plus faible », a expliqué Abedin.
Dans la cohorte 1, aucun patient n’a présenté de DLT. Trois patients de la cohorte 2 avaient des DLT, 2 avec une neutropénie prolongée et 1 avec un syndrome de lyse tumorale. Il est à noter que 3 patients supplémentaires ont été recrutés avec les directives de la FDA portant le total de 6 à 9 patients dans la cohorte 2, mais ces 3 patients n’avaient pas de DLT. Aucun patient de la cohorte 3 n’a présenté de DLT, et cela a été choisi comme RP2D. Enfin, 2 patients évaluables sur 3 de la cohorte 4 avaient des DLT de neutropénie prolongée chez 1 et de mucosite chez l’autre. La cohorte 4 a été déterminée comme étant la MTD.
Sur les 4 patients de la cohorte 0,75 uCi/kg, 1 n’a pas terminé le cycle 1. Avec l’ajout de la cohorte PK, 8 patients au total ont été évalués pour la PK et la réponse après avoir reçu 0,75 uCi/kg de lintuzumab-Ac225. Les enquêteurs ont évalué la durée de la radioactivité dans le sang du patient après l’administration. Après une seule perfusion de 30 minutes de lintuzumab-Ac225, le pic de radioactivité a été atteint environ 30 minutes plus tard. Une majorité de patients n’avaient plus de radioactivité dans leur sang après 24 heures, montrant une radioactivité rapidement diminuée, selon Abedin.
Le lintuzumab-Ac225 a montré une réponse chez 15 patients (65 %) au total. Douze patients sur 23 au total (52 %) ont obtenu une RCc, qui comprend une RC et une RC avec récupération hématologique incomplète, et 5 patients (63 %) qui ont reçu le RP2D (n = 8) ont obtenu une RCc. Le taux de réponse total dans le groupe RP2D était de 75 %. De tous les patients qui ont obtenu une CRc, une négativité MRD a été observée chez 75 % par cytométrie en flux multiparamétrique.
La récupération des numérations globulaires après que les patients ont reçu un traitement a également été évaluée. La récupération typique du nombre après l’administration de CLAG-M est d’environ 4 semaines pour les neutrophiles et les plaquettes. Pour ces patients, le délai médian de récupération des neutrophiles était de 34 jours (plage, 25-61) et la récupération des plaquettes a pris une médiane de 39 jours (plage, 25-56).
« Il est à noter que certains patients, parce que cela a été utilisé comme pont vers une greffe allogénique, récupéraient des plaquettes. Mais avant de récupérer au-dessus de 50 k/uL, ils ont procédé à une greffe allogénique », a déclaré Adebin. “Enfin, avec cela, ce régime a été assez efficace pour faire le pont entre les patients et la greffe allogénique. Parmi les patients qui n’avaient pas procédé à la greffe, environ 65 % d’entre eux ont pu passer à la greffe.
Les taux de SG à 1 et 2 ans étaient de 53 % et 32 %, respectivement, chez tous les patients. Chez les patients avec CRc et MRD négativité (n = 9), il y avait un taux de SG de 89 % à 1 an et un taux de SG de 48 % à 2 ans. Les patients avec TP53 les mutations avaient des taux de SG de 51 % et 19 % à 1 et 2 ans, respectivement, et les patients ayant reçu du vénétoclax antérieur avaient des taux de SG de 59 % et 32 %, respectivement.
“Dans l’ensemble, nos plans pour l’avenir sont d’étudier cette combinaison. Nous prévoyons une grande étude d’enregistrement dans l’année à venir où nous étudions la chimiothérapie de sauvetage CLAG-M avec le lintuzumab-Ac225 par rapport à la chimiothérapie de sauvetage CLAG-M », a conclu Abedin.
Référence:
1. Abedin S, Murthy SG, Szabo A, et al. Le lintuzumab-Ac225 associé à une chimiothérapie intensive donne un taux de réponse élevé et une négativité MRD dans la LAM R/R avec caractéristiques indésirables. Présenté à : 64e congrès annuel et exposition de l’American Society of Hematology ; 10-13 décembre 2022 ; La Nouvelle-Orléans, Louisiane. Résumé 65.
