Tout le monde respire Mycobactérie avium des bactéries complexes (MAC) de temps à autre, mais la plupart des gens ne tombent pas malades. Ces bactéries, cousines de la mortelle Mycobacterium tuberculosisont tendance à vivre leur petite vie inoffensive dans la nourriture, le sol, l’eau ou la poussière.
Ensuite, il y a la personne rare qui tombe très, très malade.
Le MAC est un agent pathogène “opportuniste”, explique Cecilia Lindestam Arlehamn, Ph.D., professeure adjointe de recherche à l’Institut La Jolla d’immunologie (LJI). Certaines personnes ont des facteurs de risque – tels que la fibrose kystique et les maladies pulmonaires structurelles, par exemple – qui les rendent susceptibles de développer des symptômes après une exposition au MAC. Le problème est que personne ne sait exactement pourquoi ces facteurs font une telle différence.
Maintenant, le laboratoire de Lindestam Arlehamn a découvert un défaut des cellules immunitaires lié au risque de développer une maladie MAC. Comme le rapporte son équipe dans Frontières en immunologieles personnes qui présentent des symptômes d’infection à MAC ont moins de cellules Th1 * spécialisées (Th1 “étoile”), ce qui les prive de la capacité de monter une réponse immunitaire efficace contre la bactérie.
“Nous pensons que ces personnes ont ce défaut cellulaire lors de l’exposition au MAC”, explique Lindestam Arlehamn, qui a travaillé en étroite collaboration sur l’étude avec des collaborateurs de l’Université de Washington.
Cette recherche peut être une étape vers la découverte de biomarqueurs pour prédire le risque de maladie pulmonaire progressive et les réponses au traitement chez les patients atteints de la maladie MAC.
Quand les lymphocytes T ne ripostent pas
En 2020, Lindestam Arlehamn a reçu un financement par le biais d’un prix SPARK des familles Tullie et Rickey pour étudier comment les cellules T combattent la maladie. L’espoir était qu’en analysant les cellules T de personnes précédemment infectées par MAC, elle pourrait identifier des cibles clés, ou épitopes, où les cellules infectées par MAC sont vulnérables aux attaques du système immunitaire.
Les lymphocytes T sont normalement essentiels pour combattre les infections, mais à la surprise générale, les travaux de Lindestam Arlehamn ont révélé que le corps humain a une réponse très limitée des lymphocytes T à l’infection par le MAC, et elle n’a pas été en mesure de découvrir des épitopes spécifiques au MAC.
Il est assez inhabituel qu’une réponse des lymphocytes T à un agent pathogène soit si limitée. C’était comme si les volontaires de l’étude infectés par le MAC n’avaient pratiquement aucune “mémoire immunitaire” d’avoir contracté la maladie. Au lieu de cela, le projet SPARK de Lindestam Arlehamn a mis en évidence un défaut cellulaire inattendu qui pourrait expliquer pourquoi certaines personnes tombent malades alors que d’autres non. “C’était aussi très intéressant”, déclare Lindestam Arlehamn.
Le coupable caché
Lorsque Lindestam Arlehamn a examiné l’expression globale des gènes (quels gènes sont « activés ») en réponse à l’infection par le MAC, elle a remarqué une différence marquée dans les échantillons de sang des personnes précédemment infectées par le MAC et des témoins sains.
Les personnes atteintes de MAC semblaient avoir un défaut immunologique qui conduit à un faible nombre de cellules immunitaires “auxiliaires” spéciales appelées cellules Th1 * dans le corps. Les cellules Th1* aident normalement à alerter les cellules de l’organisme qui combattent les agents pathogènes en cas de danger.
Lindestam Arlehamn et ses collègues ont été parmi les premiers à montrer que les cellules Th1* sont particulièrement essentielles pour combattre une Mycobactérie attaque, soit à partir de MAC ou Mycobacterium tuberculosis.
Leur travail est le premier à suggérer que ce défaut Th1* peut entraîner une susceptibilité accrue à la maladie. Ils pensent qu’il est probable que sans suffisamment de cellules Th1 *, certaines cellules immunitaires clés ne reçoivent jamais le message que le MAC essaie d’envahir. Cela signifie que les personnes sensibles au MAC peuvent avoir à la fois une réponse immunitaire innée sur-performante (certaines cellules entraînant une inflammation au début du processus de la maladie) et une réponse immunitaire adaptative sous-performante (un manque de lymphocytes T activés pour réellement arrêter la maladie).
Pour certaines personnes, ce manque de défense immunitaire est trop lourd à supporter. Pour les personnes atteintes de mucoviscidose, par exemple, un mucus épais dans les poumons peut interférer avec la capacité des lymphocytes T à patrouiller dans les tissus et à détecter le MAC. Un manque de cellules Th1 * pourrait alors être un double coup – ajoutant un dysfonctionnement du système immunitaire à une défense déjà faible dans les poumons. “Cela pourrait en partie l’expliquer”, déclare Lindestam Arlehamn.
Prochaines étapes pour combattre le MAC
Lindestam Arlehamn veut maintenant confirmer si le défaut conduisant à moins de cellules Th1 * est présent chez les personnes avant l’exposition au MAC. Elle prévoit d’examiner des échantillons prélevés sur des personnes plus tôt dans la progression de la maladie pour voir si un manque de Th1* est également une caractéristique pour elles. Elle aimerait également étudier des échantillons de personnes qui ont été exposées aux mêmes sources de MAC dans l’environnement.
“Si vous vivez avec une personne atteinte de la maladie MAC, il est probable que vous soyez également exposé”, dit-elle. Nous voulons voir si nous pouvons définir des réponses spécifiques des lymphocytes T chez ces individus et rechercher les différences entre ceux qui tombent malades et ceux qui ne le font pas.”
Ce travail pourrait aider les chercheurs à comprendre exactement comment le MAC passe d’inoffensif à hautement pathogène.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R21 AI125777, NIH/NIAID K24 AI137310, P30 DK089507, UL1TR000423, S10 RR027366, S10 OD016262), la Food and Drug Administration des États-Unis (R01 FD006848), la Cystic Fibrosis Foundation et les Tullie and Rickey Families SPARK Awards for Innovations in Immunology au La Jolla Institute for Immunology.
