Des ouvertures uniques dans des canaux ioniques spécifiques pourraient conduire au développement de médicaments sélectifs

Les canaux ioniques sont des cibles thérapeutiques attrayantes en raison de leur importance dans la santé et la maladie, mais trouver des moyens de cibler sélectivement un canal ionique spécifique constitue un défi majeur. Aujourd’hui, des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de l’Université RMIT en Australie ont découvert que les canaux ioniques appelés canaux BK possèdent des ouvertures uniques sur leurs côtés, auxquelles les molécules médicamenteuses peuvent accéder. La découverte, publiée le 31 août dans Nature Chimique Biologiepourrait conduire au développement de médicaments sélectifs ciblant le canal BK pour traiter un large éventail de maladies.

Les canaux ioniques sont des structures en forme de tunnel intégrées dans les membranes cellulaires qui contrôlent le flux de molécules chargées entrant ou sortant des cellules, ce qui est nécessaire à de nombreux processus biologiques. Les canaux BK, par exemple, conduisent le flux d’ions potassium et les mutations héréditaires dans ces canaux ont été liées à des problèmes dans plusieurs systèmes organiques.

“La découverte d’un site où les petites molécules peuvent accéder sélectivement à ce type important de canal ionique est un développement passionnant”, a déclaré le Dr Crina Nimigean, co-auteur principal de l’étude, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.

L’autre co-auteur principal de l’étude est le Dr Toby Allen, professeur à l’Université RMIT de Melbourne, en Australie. Le premier auteur, le Dr Chen Fan, était associé de recherche postdoctoral au laboratoire Nimigean du département d’anesthésiologie au cours de l’étude.

La Dre Nimigean et son équipe ont exploré la structure et la fonction des canaux BK, directement et par le biais d’expériences sur une version bactérienne appelée MthK, plus facile à étudier en laboratoire. Récemment, ils ont observé qu’une famille de composés bloquant MthK et BK – non adaptés comme médicaments mais utiles comme outils de laboratoire – peuvent accéder et boucher efficacement le canal MthK, ou « pore », même lorsque l’imagerie structurelle montre que l’entrée le pore est complètement fermé.

“Comme ces composés n’auraient pas d’accès direct aux pores dans cet état fermé, nous nous sommes demandés comment ils pourraient y pénétrer”, a déclaré le Dr Nimigean.

Pour résoudre cette énigme, les chercheurs se sont tournés vers des méthodes d’imagerie structurelle, des expériences avec MthK normal et muté et, dans le laboratoire du Dr Allen, la modélisation informatique des interactions entre les composés bloquant les canaux et le canal ionique MthK.

Ils ont découvert que lorsque MthK est à l’état fermé, la structure développe de grandes ouvertures sur ses côtés à travers lesquelles les composés bloquant MthK peuvent accéder au pore conducteur d’ions. Ces ouvertures se trouvent à l’intérieur de la membrane cellulaire, de sorte que les composés bloquant MthK doivent d’abord parcourir une courte distance dans la membrane pour les atteindre.

Les chercheurs ont également observé, à partir des données structurelles existantes, que des ouvertures latérales ou « fenestrations » comme celles des canaux MthK sont également présentes dans les canaux BK.

Les scientifiques pensent que les médicaments bloquant ou activant la BK pourraient aider à traiter des troubles tels que l’épilepsie et l’hypertension. Cependant, il n’existe aucun médicament sélectif modulant le canal BK, en partie parce que l’on sait peu de choses sur la façon dont les changements dans la structure du canal BK sont liés à la fonction du canal. Un autre problème est que les médicaments qui affectent les canaux BK interagissent également avec d’autres canaux ioniques car ils ciblent généralement l’entrée de la goulotte ou « pore » conducteur de potassium, qui n’est pas très différente des pores des autres types de canaux ioniques. De telles interactions aveugles pourraient entraîner des ravages dans le corps.

“Ces fenestrations sont uniques aux canaux de type BK, ce qui suggère que les futurs médicaments ciblant ces sites pourraient agir comme bloqueurs ou activateurs sélectifs des canaux BK”, a déclaré le Dr Nimigean.

Elle et son équipe prévoient des expériences de suivi sur les canaux BK et espèrent utiliser leurs résultats pour découvrir des composés sélectifs modulant les canaux BK qui pourraient être transformés en médicaments.