Des chercheurs de la Harvard Medical School ont analysé la diaphonie moléculaire entre les fibres de la douleur dans l’intestin et les cellules caliciformes qui tapissent les parois de l’intestin. Les travaux montrent que les signaux chimiques des neurones de la douleur incitent les cellules caliciformes à libérer du mucus protecteur qui recouvre l’intestin et le protège des dommages. Les résultats montrent que la douleur intestinale n’est pas un simple système de détection et de signalisation, mais joue un rôle protecteur direct dans l’intestin. Crédit : Chiu Lab/Harvard Medical School
Et si la douleur était plus qu’une simple sonnette d’alarme ?
De nouvelles recherches sur des souris éclairent la façon dont les neurones de la douleur protègent l’intestin des dommages.
La douleur est l’un des mécanismes les plus efficaces de l’évolution pour détecter une blessure et nous faire savoir que quelque chose ne va pas. Il agit comme un système d’avertissement, nous disant d’arrêter et de faire attention à notre corps.
Et si la douleur était plus qu’un simple signal d’alarme ? Et si la douleur était en soi une forme de protection ?
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School suggère que cela pourrait bien être le cas chez les souris.
La recherche surprenante révèle que les neurones de la douleur dans l’intestin de la souris régulent la présence de mucus protecteur dans des conditions normales et stimulent les cellules intestinales à libérer plus de mucus pendant les états d’inflammation. L’étude a été publiée le 14 octobre dans la revue Cellule.
Le travail décrit les étapes d’une cascade de signalisation complexe, démontrant que les neurones de la douleur s’engagent dans une diaphonie directe avec les cellules intestinales contenant du mucus, appelées cellules caliciformes.
Les cellules caliciformes proviennent de cellules souches pluripotentes et tirent leur nom de leur apparence en forme de coupe qui ressemble à un gobelet. Leur fonction principale est de sécréter de la mucine et de créer une couche protectrice de mucus. On pense également que les cellules caliciformes jouent un rôle dans la régulation du système immunitaire.
« Il s’avère que la douleur peut nous protéger de manière plus directe que son travail classique pour détecter les dommages potentiels et envoyer des signaux au cerveau. Notre travail montre comment les nerfs médiateurs de la douleur dans l’intestin communiquent avec les cellules épithéliales voisines qui tapissent les intestins », a déclaré Isaac Chiu, chercheur principal de l’étude. “Cela signifie que le système nerveux joue un rôle majeur dans l’intestin au-delà du simple fait de nous donner une sensation désagréable et qu’il est un acteur clé dans le maintien de la barrière intestinale et un mécanisme de protection lors de l’inflammation.” Chiu est professeur agrégé d’immunobiologie à l’Institut Blavatnik du HMS.
Une conversation directe
Nos intestins et nos voies respiratoires sont parsemés de cellules caliciformes. Nommées d’après leur apparence en forme de coupe, les cellules caliciformes contiennent du mucus semblable à un gel composé de protéines et de sucres qui agit comme un revêtement protecteur qui protège la surface des organes de l’abrasion et des dommages. La nouvelle recherche a révélé que les cellules caliciformes intestinales libèrent du mucus protecteur lorsqu’elles sont déclenchées par une interaction directe avec les neurones sensibles à la douleur dans l’intestin.
Dans une série d’expériences, les chercheurs ont observé que les souris dépourvues de neurones de la douleur produisaient moins de mucus protecteur et subissaient des changements dans leur composition microbienne intestinale – un déséquilibre entre les microbes bénéfiques et nocifs connu sous le nom de dysbiose.
Pour clarifier à quel point cette diaphonie protectrice se produit, les scientifiques ont analysé le comportement des cellules caliciformes en présence et en l’absence de neurones de la douleur.
Ils ont découvert que les surfaces des cellules caliciformes contiennent un type de récepteur, appelé RAMP1, qui garantit que les cellules peuvent répondre aux neurones de la douleur adjacents, qui sont activés par des signaux alimentaires et microbiens, ainsi que par une pression mécanique, une irritation chimique ou des changements drastiques de température. .
Les expériences ont en outre montré que ces récepteurs se connectent à un produit chimique appelé CGRP, libéré par les neurones de la douleur à proximité, lorsque les neurones sont stimulés. Ces récepteurs RAMP1, ont découvert les chercheurs, sont également présents dans les cellules caliciformes humaines et de souris, les rendant ainsi sensibles aux signaux de douleur.
Des expériences ont en outre montré que la présence de certains microbes intestinaux activait la libération de CGRP pour maintenir l’homéostasie intestinale.
“Cette découverte nous indique que ces nerfs sont déclenchés non seulement par une inflammation aiguë, mais aussi au départ”, a déclaré Chiu. “Le simple fait d’avoir des microbes intestinaux réguliers semble chatouiller les nerfs et oblige les cellules caliciformes à libérer du mucus.”
Cette boucle de rétroaction, a déclaré Chiu, garantit que les microbes signalent aux neurones, que les neurones régulent le mucus et que le mucus maintient les microbes intestinaux en bonne santé.
En plus de la présence microbienne, les facteurs alimentaires ont également joué un rôle dans l’activation des récepteurs de la douleur, a montré l’étude. Lorsque les chercheurs ont donné à des souris de la capsaïcine, l’ingrédient principal des piments rouges connu pour sa capacité à déclencher une douleur intense et aiguë, les neurones de la douleur des souris ont été rapidement activés, provoquant la libération d’abondantes quantités de mucus protecteur par les cellules caliciformes.
En revanche, les souris dépourvues de neurones de la douleur ou de récepteurs des cellules caliciformes pour le CGRP étaient plus sensibles à la colite, une forme d’inflammation intestinale. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les personnes atteintes de dysbiose intestinale peuvent être plus sujettes à la colite.
Lorsque les chercheurs ont administré du CGRP signalant la douleur à des animaux dépourvus de neurones de la douleur, les souris ont connu une amélioration rapide de la production de mucus. Le traitement a protégé les souris contre la colite même en l’absence de neurones de la douleur.
La découverte démontre que le CGRP est un instigateur clé de la cascade de signalisation qui conduit à la sécrétion de mucus protecteur.
“La douleur est un symptôme courant des affections inflammatoires chroniques de l’intestin, telles que la colite, mais notre étude montre que la douleur aiguë joue également un rôle protecteur direct”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Daping Yang, chercheur postdoctoral au Chiu Lab.
Un inconvénient possible à la suppression de la douleur
Les expériences de l’équipe ont montré que les souris dépourvues de récepteurs de la douleur présentaient également des lésions plus graves dues à la colite lorsqu’elle se produisait.
Étant donné que les analgésiques sont souvent utilisés pour traiter les patients atteints de colite, il peut être important de considérer les conséquences néfastes possibles du blocage de la douleur, ont déclaré les chercheurs.
“Chez les personnes souffrant d’inflammation de l’intestin, l’un des principaux symptômes est la douleur, vous pourriez donc penser que nous voudrions traiter et bloquer la douleur pour soulager la souffrance”, a déclaré Chiu. “Mais une partie de ce signal de douleur pourrait être directement protectrice en tant que réflexe neural, ce qui soulève des questions importantes sur la façon de gérer soigneusement la douleur d’une manière qui n’entraîne pas d’autres dommages.”
De plus, une classe de médicaments courants contre la migraine qui suppriment la sécrétion de CGRP peut endommager les tissus de la barrière intestinale en interférant avec cette signalisation protectrice de la douleur, ont déclaré les chercheurs.
“Étant donné que le CGRP est un médiateur de la fonction des cellules caliciformes et de la production de mucus, si nous bloquons de manière chronique ce mécanisme de protection chez les personnes souffrant de migraine et si elles prennent ces médicaments à long terme, que se passe-t-il ?” dit Chiu. “Les médicaments vont-ils interférer avec la muqueuse et les microbiomes des gens?”
Les cellules caliciformes ont plusieurs autres fonctions dans l’intestin. Ils fournissent un passage pour les antigènes – des protéines présentes sur les virus et les bactéries qui déclenchent une réponse immunitaire protectrice par le corps – et ils produisent des produits chimiques antimicrobiens qui protègent l’intestin des agents pathogènes.
“Une question qui découle de nos travaux actuels est de savoir si les fibres de la douleur régulent également ces autres fonctions des cellules caliciformes”, a déclaré Yang.
Une autre piste de recherche, a ajouté Yang, consisterait à explorer les perturbations de la voie de signalisation du CGRP et à déterminer si des dysfonctionnements sont en jeu chez les patients présentant une prédisposition génétique aux maladies inflammatoires de l’intestin.
Référence : “Les neurones nocicepteurs dirigent les cellules caliciformes via un axe CGRP-RAMP1 pour piloter la production de mucus et la protection de la barrière intestinale”., Praju Vikas Anekal, Rachel A. Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer-Phelps, Glendon S. Wu, Liwen Deng, Michael D. Anderson, Samantha Choi, Dylan Neel, Nicole Lee, Dennis L. Kasper, Bana Jabri, Jun R Huh, Malin Johansson, Jay R. Thiagarajah, Samantha J. Riesenfeld et Isaac M. Chiu, 14 octobre Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2022.09.024
Les co-auteurs comprenaient Amanda Jacobson, Kimberly Meerschaert, Joseph Sifakis, Meng Wu, Xi Chen, Tiandi Yang, Youlian Zhou, Praju Vikas Anekal, Rachel Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer-Phelps, Glendon Wu, Liwen Deng, Michael Anderson, Samantha Choi, Dylan Neel, Nicole Lee, Dennis Kasper, Bana Jabri, Jun Huh, Malin Johansson, Jay Thiagarajah et Samantha Riesenfeld.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 et T32DK007447) ; l’Initiative scientifique sur les allergies alimentaires; la Fondation Kenneth Rainin ; et le Digestive Diseases Research Core Center dans le cadre de la subvention P30 DK42086 au
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Jacobson est un employé de Genentech Inc. ; Chiu siège aux conseils consultatifs scientifiques de GSK Pharmaceuticals et de Limm Therapeutics. Son laboratoire reçoit un soutien à la recherche de Moderna Inc. et Abbvie/Allergan Pharmaceuticals.
