Des chercheurs découvrent un mécanisme sous-jacent au développement et à l’intensification de la douleur liée au traitement du cancer

Une combinaison de chimiothérapie et de médicaments qui stimulent le système immunitaire pour combattre le cancer est de plus en plus utilisée pour contrôler la progression de la maladie chez les patients. D’autre part, des études cliniques montrent que l’association a des effets secondaires indésirables, tels qu’une neuropathie périphérique caractérisée par des douleurs, des engourdissements, des picotements, une sensibilité au froid dans les mains et les pieds, et parfois dans les bras et les jambes. Ces problèmes peuvent conduire à l’arrêt du traitement.

Un groupe de chercheurs brésiliens a entrepris de donner suite à ces observations cliniques en étudiant les mécanismes qui déclenchent les effets secondaires de deux médicaments utilisés en association pour lutter contre le cancer du poumon et du sein – le paclitaxel et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire anti-PD1 et anti-PDL1.

Le paclitaxel est un médicament chimiothérapeutique largement distribué par le SUS (Sistema Unificado de Saúde), le système national de santé du Brésil, pour plusieurs types de cancer. Chez de nombreux patients, il provoque des effets secondaires indésirables tels que la neuropathie périphérique. La thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire est relativement nouvelle et a révolutionné le traitement de certains types de cancer avancé en favorisant des réponses immunitaires anti-tumorales. Cependant, on a observé une augmentation des effets secondaires limitant la dose chez les patients auxquels ces médicaments sont administrés simultanément. Les chercheurs ont cherché à comprendre les processus impliqués dans ces effets indésirables et ont découvert un mécanisme sous-jacent à la fois au développement de douleurs neuropathiques sévères et aux effets secondaires exacerbés associés à la combinaison des deux traitements.

L’étude a été menée au Centre de recherche sur les maladies inflammatoires (CRID), un centre de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) financé par la FAPESP et hébergé par la faculté de médecine Ribeirão Preto de l’Université de São Paulo (FMRP-USP).

Des scientifiques affiliés à l’Institut du cancer de l’État de São Paulo (ICESP) et à l’Hôpital juif Albert Einstein (HIAE) ont également participé.

Un article sur l’étude est publié dans la revue Recherche en immunologie du cancer. Les résultats pourraient servir de base à d’autres recherches sur les moyens de combattre la douleur associée à d’autres maladies.

Selon l’article, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires bloquent l’interaction entre les protéines PDL1 présentes dans les macrophages (cellules du système immunitaire inné) et les récepteurs PD1 présents dans les neurones. Cette interaction inhibe normalement la douleur neuropathique causée par les dommages causés par le paclitaxel aux systèmes nerveux central et périphérique. Les inhibiteurs finissent donc par intensifier cet effet secondaire.

L’interaction entre les macrophages et les neurones via PDL1 et PD1 en tant que mécanisme de contrôle de la douleur n’était pas claire dans les recherches précédentes. « Le rôle de cette synergie PD1-PDL1 dans le contrôle de la douleur n’a jamais été aussi évident. Notre découverte que cette interaction neuro-immune peut atténuer la douleur neuropathique associée au traitement du cancer sert de base pour explorer le mécanisme dans d’autres modèles de maladie », a déclaré Carlos Wagner. Wanderley, chercheur au CRID et premier auteur de l’article, aux côtés d’Alexandre Maganin. Wanderley a été soutenu par une bourse postdoctorale de la FAPESP.

“Les essais cliniques avaient déjà montré que l’immunothérapie associée au paclitaxel augmentait la douleur des patients, suggérant une neurotoxicité. Cette étude a lié la recherche fondamentale et l’analyse clinique dans le but de mieux comprendre le mécanisme impliqué. Les résultats se sont avérés significatifs”, a déclaré Thiago Mattar Cunha, professeur. à FMRP-USP et dernier auteur de l’article aux côtés de Fernando de Queiroz Cunha, professeur de pharmacologie à FMRP-USP et chercheur principal du CRID.

En comprenant les mécanismes impliqués dans l’intensification de la douleur due à l’association des deux traitements, nous pouvons développer des alternatives thérapeutiques qui préviennent la douleur et maintiennent les effets anti-néoplasiques.”

Fernando de Queiroz Cunha, professeur de pharmacologie à la FMRP-USP

Une précédente étude à laquelle Mattar Cunha a également participé a révélé un autre des mécanismes à l’origine des effets secondaires provoqués par le paclitaxel chez les patients cancéreux. Les résultats ont montré que le médicament se lie à et active C5aR1, un récepteur cellulaire impliqué dans les maladies inflammatoires et les tumeurs. Cette connexion est cruciale pour l’origine des réactions indésirables au médicament chimiothérapeutique.

Étapes de l’étude

Les chercheurs ont donné du paclitaxel à des souris et ont mesuré la température, la pression et la force des pattes des animaux, en analysant les marqueurs inflammatoires pour confirmer qu’ils souffraient de douleur neuropathique. En se concentrant sur le rôle de PDL1 et PD1 dans la modulation de la douleur induite par le médicament, ils ont découvert que la protéine et le récepteur étaient exprimés dans le tissu neural. Cependant, au cours du développement des effets indésirables déclenchés par le paclitaxel, l’expression de PDL1 a augmenté dans les macrophages du tissu nerveux périphérique, en particulier dans le ganglion de la racine dorsale.

Les chercheurs ont également observé que l’administration exogène de PDL1 inhibait la douleur déclenchée par le médicament ainsi que d’autres stimuli douloureux chez les souris, suggérant que la voie de signalisation PDL1/PD1 atténuait la neuropathie périphérique. De plus, ils ont découvert que l’administration d’anti-PDL1 associée au paclitaxel intensifiait la neuropathie chronique chez les souris, comme c’est souvent le cas chez les patients.

“L’impact immédiat de notre recherche est que les cliniques qui administrent cette combinaison de médicaments peuvent désormais identifier les patients souffrant de douleur et prendre des mesures pour éviter le problème, comme le remplacement du paclitaxel”, a déclaré Maganin.

Un groupe de scientifiques a récemment créé un nouveau Centre de recherche en immuno-oncologie (CRIO) via un partenariat entre la FAPESP, GlaxoSmithKline (GSK), HIAE et FMRP-USP pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des mécanismes impliqués dans les effets secondaires indésirables du traitement du cancer (en savoir plus sur: agencia.fapesp.br/38762).