Des chercheurs associent deux gènes à la maladie de Raynaud

Les chercheurs ont identifié deux gènes susceptibles de contribuer au phénomène de Raynaud, une condition dans laquelle les vaisseaux sanguins des extrémités se contractent et limitent le flux sanguin.

Raynaud est une maladie relativement courante, touchant 2 à 5 % de la population générale. Bien que Raynaud puisse être gênant pour certains, il peut également provoquer des douleurs intenses et nécessiter des médicaments.

Nous espérons que ces gènes nouvellement identifiés mèneront à de nouvelles options thérapeutiques, a déclaré Mike Pietzner, Ph.D.chaire de modélisation des données de santé à l’Institut de recherche universitaire de précision sur les soins de santé (PHURI) de l’Université Queen Mary de Londres et chef de groupe du groupe de médecine informatique de l’Institut de santé de Berlin à la Charité – Universitätsmedizin Berlin, Allemagne.

Pietzner a dirigé la recherche avec Claudia Langenberg, MD, Ph.D.directeur de PHURI.

L’étude a été publiée le 12 octobre dans Communications naturelles.

La plus grande étude génomique de Raynaud à ce jour

Les chercheurs ont examiné les dossiers médicaux électroniques de la UK Biobank, une base de données à grande échelle contenant des informations génétiques et sanitaires sur un demi-million de participants. Ils ont identifié plus de 5 100 individus atteints de Raynaud, dont 68 % avaient un Raynaud primaire. Ces participants ont été comparés à plus de 439 000 contrôles qui n’avaient pas Raynaud.

Dans une analyse secondaire, l’équipe a également utilisé les dossiers de santé de l’étude sur les gènes et la santé de l’Université Queen Mary de Londres, qui contient des informations sur la santé des individus d’ascendance sud-asiatique.

Les chercheurs ont identifié deux gènes probablement impliqués chez Raynaud. La première, ADRA2A, code pour le récepteur adrénergique alpha-2A qui peut provoquer une vasoconstriction des petits vaisseaux sanguins en réponse aux hormones de stress. Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que ce type de récepteur pourrait être impliqué dans Raynaud, mais il y a eu un débat sur le sous-type de récepteur responsable.

“Notre découverte des récepteurs alpha-2A est très intéressante car l’accent a toujours été mis sur les récepteurs alpha-2C”, a déclaré Pietzner. “Ce n’est qu’une lettre, mais c’est une énorme différence en termes de biologie et de physiologie”, a-t-il déclaré, et cela pourrait expliquer pourquoi les thérapies ciblant les récepteurs 2C ont été inefficaces.

La deuxième association la plus forte concerne le facteur de transcription. IRX1. On en sait moins sur ce gène, mais les données dont nous disposons suggèrent qu’il est impliqué dans la régulation de la dilatation des vaisseaux sanguins, a noté Pietzner.

“Il pourrait y avoir un équilibre entre ADRA2A constatant qu’il est responsable de la constriction et du IRX1 constatation indirectement liée à la dilatation de ces vaisseaux suite à des étranglements. Avoir les deux pourrait expliquer pourquoi ces épisodes prolongés de vasoconstriction entraînent une perte d’oxygène dans les tissus, qui deviennent alors blancs puis bleus, a-t-il déclaré.

Parce que la cohorte Biobank était centrée sur l’Europe, Pietzner et ses collègues ont également identifié 400 cas de Raynaud chez des individus britanniques d’ascendance bangladaise et pakistanaise et ont pu reproduire l’association entre IRX1 et Raynaud. Données sur ADRA2A n’étaient pas disponibles.

Les gènes identifiés sont associés au Raynaud primaire. Le Raynaud secondaire est un type plus rare de maladie qui survient avec des maladies auto-immunes, telles que la sclérodermie, et est généralement plus grave.

Laura Hummers, MD

On soupçonne depuis longtemps que Raynaud avait une composante génétique, car la moitié des patients atteints de Raynaud ont un autre membre de leur famille atteint de la même maladie, a déclaré Laura Hummers, MD, qui codirige le John Hopkins Scleroderma Center à Baltimore. Elle n’a pas participé à l’étude.

“[The study] est la plus grande étude de ce type qui ait été réalisée”, a-t-elle déclaré, et la première à montrer un mécanisme potentiel derrière cette association génétique.

La principale découverte génétique, ADRA2A, “indique un récepteur sur les cellules qui régulent le tonus de ces vaisseaux sanguins”, a-t-elle poursuivi. “Cela suggère qu’il y a peut-être trop de ces récepteurs ou qu’ils sont trop sensibles ; quelque chose de différent à leur sujet rend les patients plus sensibles à ces déclencheurs du froid. Sachant cela est potentiellement très important, car cela pourrait vous donner un moyen direct d’intervenir, si vrai.”

Nouvelles pistes thérapeutiques

Le traitement de première intention du Raynaud primaire consiste en des interventions comportementales, telles que le maintien de la chaleur du corps et des extrémités et l’évitement de certains médicaments vasoconstricteurs, a déclaré Kimberly Lakin, MD, rhumatologue à l’Hospital for Special Surgery de New York, qui n’a pas participé à la recherche. Ces médicaments pourraient inclure décongestionnants en vente libre et certains médicaments pour le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité.

Kimberly Lakin, MD

Si ces interventions comportementales ne suffisent pas, les cliniciens prescrivent le plus souvent des inhibiteurs calciques. Ces médicaments sont des vasodilatateurs mais peuvent être préoccupants pour les personnes ayant une tension artérielle normale ou déjà basse, a déclaré Lakin. Ils peuvent également provoquer des symptômes tels que mal de têtegonflement des jambes, constipationet d’autres symptômes gastro-intestinaux.

D’autres médicaments comme fluoxétine peut également être envisagé comme traitement de dernière intention, “mais l’efficacité est assez limitée chez Raynaud”, a-t-elle déclaré. “Certes, d’autres options médicamenteuses qui seraient utiles et pilotées par les mécanismes de Raynaud ajouteraient à notre capacité à aider les patients.”

Il s’avère que l’un des gènes identifiés dans l’étude, ADRA2A, “est en fait l’un des gènes les plus couramment ciblés par les médicaments”, a déclaré Pietzner. Parce que les résultats suggèrent que ADRA2A est surexprimé en Raynaud, un inhibiteur sélectif comme l’antidépresseur mirtazapine pourrait être un candidat prometteur à réutiliser pour traiter Raynaud, a-t-il déclaré.

Limites des analyses des dossiers médicaux électroniques

Hummers et Lakin ont noté que la recherche utilisant des codes de diagnostic issus de dossiers médicaux pour identifier les cas présente certaines limites. L’étude aurait pu inclure des patients ayant reçu un diagnostic erroné de Raynaud alors qu’ils souffraient peut-être d’une autre maladie. Les patients atteints de Raynaud plus léger qui n’ont pas consulté un médecin pour cette maladie ne seraient pas non plus représentés dans l’étude, a déclaré Lakin.

La biobanque britannique comprend des individus d’origine principalement européenne, donc une analyse confirmant ces résultats dans une population plus diversifiée serait utile, a-t-elle déclaré.

Cependant, Lakin et Hummers ont convenu que l’étude contribue à la compréhension des mécanismes à l’origine de Raynaud. Bien que les deux gènes identifiés soient liés au Raynaud primaire, les résultats de l’étude pourraient potentiellement s’appliquer également au Raynaud secondaire, a déclaré Hummers.

“Tout ce que nous apprenons sur Raynaud primaire peut avoir des implications plus larges pour Raynaud”, a-t-elle noté.

Hummers et Lakin n’ont révélé aucune relation financière pertinente. Pietzner a reçu un financement de partenariat pour le programme de formation en pharmacologie clinique MRC (cofinancé par MRC et Roche, UCB, Eli Lilly et Novartis) et une bourse de doctorat financée conjointement par le Conseil britannique de recherche en ingénierie et en sciences physiques et AstraZeneca. Pietzner bénéficie également d’une subvention éducative sans restriction pour le réseau britannique de pharmacogénétique et de médecine stratifiée de Bristol-Myers Squibb.

Nat Commun. Publié en ligne le 12 octobre 2023. Texte intégral

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