Découvrir les connexions génétiques cachées derrière le COVID-19 et les comorbidités

Dans une étude récente publiée dans Rapports scientifiquesles chercheurs ont effectué une analyse du réseau de diffusion des protéines à l’aide de réseaux de régulation des gènes spécifiques aux tissus (GRN) pour identifier les prédispositions et les comorbidités des résultats de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et les mécanismes de liaison.

Étude: Le risque et les voies génétiques de la comorbidité ont un impact sur les résultats de l’infection par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com

Arrière-plan

Les résultats des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) indiquent des liens génétiques entre l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et une influence génétique complexe sur la vulnérabilité à l’infection et sa gravité.

Des études ont lié le COVID-19 à des comorbidités telles que l’obésité, le diabète, la malignité active, l’hypertension et les maladies cardiovasculaires (MCV), exacerbant le fardeau du COVID-19 sur les établissements de santé et de soins de santé.

Cependant, les relations entre les facteurs génomiques liés à ces conditions comorbides et les variations des risques de résultats COVID-19 restent inconnues.

Connaître les risques génétiques et les processus par lesquels les résultats du COVID-19 et les comorbidités associées se combinent pour influencer les conséquences immédiates et à long terme est essentiel pour réduire le fardeau du COVID-19.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les mécanismes putatifs qui sous-tendent les associations entre les résultats du COVID-19 et les conditions comorbides.

La Host Genetics Initiative (HGI) pour COVID-19 a été utilisée pour obtenir des informations GWAS sur les phénotypes cliniques de COVID-19.

Les SNP hospitalisés vs graves (hospitalisés vs besoins d’assistance ventilatoire et décès) ont été récupérés à partir de la sixième version 2019 de l’HGI sur la maladie à coronavirus. Des fonctions supposées liées à la transcription ont été attribuées aux SNP liés au COVID-19.

Les SNP nécessitant une hospitalisation et graves liés au COVID-19 ont été analysés séparément pour détecter les locus de traits quantitatifs d’expression spatialement limités (eQTL) et les cibles génétiques spécifiques aux phénotypes.

Les informations sur la chromatine nucléaire Hi-C extraites des tissus pulmonaires humains, du sang (lymphocytes B, lymphocytes T auxiliaires et lymphocytes T cytotoxiques), des cellules musculaires lisses artérielles coronaires et des cellules corticales préfrontales dorsolatérales du cerveau ont été utilisées pour identifier les eQTL.

Les SNP de locus de traits quantitatifs d’expression ont été identifiés à l’aide de combinaisons de gènes de polymorphisme de nucléotide unique interrogeant la base de données des poumons, du cerveau, des artères coronaires et des cellules sanguines de la base de données d’expression génique (GTEx).

L’équipe a effectué une analyse du déséquilibre de liaison (LD) pour les paires de gènes eQTL, y compris des paramètres tels que les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dbSNP15433, la population européenne et les données de génotypage de phase III du projet 1 000 génomes.

Des GRN ont été générés, y compris des eQTL pour les SNP dbSNP15433 connus avec une fréquence allélique mineure (MAF) ≥ 0,05, suivis d’une analyse des réseaux d’interaction inter-protéines basée sur les données obtenues à partir des bases de données STRING et PROPER-Seq et des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine ( HUVEC), les cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) 293T et les cellules Jurkat.

Une analyse de la distribution hypergéométrique a été effectuée pour identifier les enrichissements significatifs en eQTL, et une analyse d’amorçage a été effectuée pour déterminer les traits identifiés par les réseaux d’interaction protéique qui étaient uniquement liés au SRAS-CoV-2.

L’équipe a également effectué une analyse d’enrichissement des voies de l’ontologie des gènes (GO) et de l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG), en analysant les données de WikiPathways (WP), Reactome (REAC), mirTarBase (MIRNA), Transfac (TF), Human Protein Atlas (HPA), Human Phenotype Ontology (HP) et bases de données CORUM.

Résultats

L’analyse a identifié des traits comorbides connus tels que la maladie coronarienne (CAD), les troubles de l’humeur, l’asthme et le diabète de type 1. Des preuves de prédispositions génétiques pour des traits qui n’ont pas été ou ont été faiblement associés au COVID-19, à la maladie d’Alzheimer, à la maladie de Parkinson, aux maladies inflammatoires de l’intestin et à la maladie de Hirschsprung ont également été obtenues.

De nouveaux gènes cibles ont été identifiés, y compris le régulateur de la chromatine lié à SWI/SNF, associé à la matrice et dépendant de l’actine, sous-famille a, membre 4 (SMARCA4, eQTLs rs7247198 et rs1041607), qui n’est que le deuxième après l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) dans l’activité pro-virale du SRAS-CoV-2.

L’étude a trouvé 28 gènes [such as KAT8 regulatory NSL complex subunit 1 (KANSL1), microtubule-associated protein Tau (MAPT), and corticotropin-releasing hormone receptor gene (CRHR1)] et 26 variants associés au lien entre la maladie de Parkinson et le COVID-19, impliquant le locus génétique 17q21.31 et les variants régionaux de l’antigène leucocytaire humain (HLA).

Quatre variantes et deux gènes pléiotropes [farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 (FDFT1) and tousled-like kinase 1 (TLK1)] ont été identifiés dans le sang au-delà de 6p21 et 17q21.31 liés aux deux traits. Les interactions protéiques et les architectures génétiques peuvent représenter des pistes thérapeutiques pour prévenir le développement de la maladie de Parkinson suite au COVID-19.

Le diabète de type 1 était lié à des phénotypes graves et hospitalisés chez les patients COVID-19 sur la base de 27 gènes, tels que l’homologue neurogène 4 de l’encoche du locus (NOTCH4), la charge cardiovasculaire augmentant parallèlement à la gravité du COVID-19.

Au total, 32 eQTL et 34 gènes ont été enrichis pour les maladies cardiovasculaires dans les réseaux d’interaction protéique des tissus pulmonaires, et 30,0 eQTL et 18,0 gènes ont été enrichis pour la maladie coronarienne dans les réseaux protéiques du cerveau humain.

La détection de variants dans les cellules germinales pourrait augmenter les risques de résultats indésirables liés à la COVID-19. Les protéines codées par le gène du récepteur protéine-tyrosine kinase ErbB-4 (ERBB4, loci de trait quantitatif d’expression rs582384) ont été détectées dans le cerveau pour fonctionner dans les voies activées par la CAD.

ERBB4 interagit significativement avec neuréguline-1, un agoniste du récepteur ErbB4, crucial pour atténuer l’insuffisance cardiaque et inhiber l’athérogenèse.

Conclusion

Les résultats de l’étude ont révélé des impacts génétiques sur les traits affectant la sensibilité au COVID-19, mettant en évidence des relations complexes et un fardeau potentiel post-aigu du COVID-19.

Les thérapeutiques ciblant les comorbidités peuvent être cliniquement viables pour les personnes présentant des susceptibilités génétiques prédisposantes.