De nouveaux résultats de phase 1 montrent la promesse des vaccins contre le cancer contre les mutations KRAS

Des découvertes innovantes dans le domaine des vaccins contre le cancer ont été présentées à la Société d’immunothérapie du cancer (SITC), en se concentrant sur une nouvelle technologie dirigeant les vaccins dans les ganglions lymphatiques. L’essai (NCT05726864), une première pour cette technologie appelée ELI-002, a inclus 20 patients atteints d’un cancer du pancréas et 5 patients colorectaux avec un traitement post-local du cancer résiduel.^1,2

Un traitement vaccinal de 6 mois a permis à 77 % des patients d’avoir des marqueurs tumoraux réduits, 6 patients ayant obtenu une réponse complète.¹ Notamment, la technologie a induit à la fois des cellules T auxiliaires et tueuses chez plus de la moitié des patients, offrant ainsi une réponse équilibrée.

Le suivi à long terme a révélé des cellules T à mémoire soutenue chez 75 % des personnes incluses après le rappel. De plus, une forte corrélation est apparue entre les réponses supérieures à la médiane des lymphocytes T et la réduction des rechutes, ce qui correspond à l’objectif du traitement.

Compte tenu du nombre limité de médicaments disponibles pour cibler KRAS mutations, en particulier dans les cancers du pancréas et colorectal, le potentiel du vaccin à traiter un spectre plus large de cancers offre de l’espoir. Inspiré par un lien personnel avec KRAS– Cancer colorectal muté, Chris Haqq, MD, PhD, envisage un impact significatif avec ces agents à l’avenir.

Dans une interview avec Targeted Oncology^MTHaqq, vice-président exécutif, responsable de la recherche et du développement et médecin-chef chez Elicio Therapeutics, a présenté la présentation du SITC sur ELI-002 et les plans pour le développement futur d’un vaccin contre le cancer.

Oncologie ciblée : pouvez-vous résumer les résultats que vous avez présentés au SITC ?

Haqq : Nous avons cherché à évaluer une nouvelle technologie pour les vaccins contre le cancer, capable de diriger le vaccin dans les ganglions lymphatiques. Nous considérons les ganglions lymphatiques comme le centre cérébral de la réponse immunitaire, car c’est là que se produit la coordination entre les cellules présentatrices d’antigène et les cellules T qui peuvent sortir des ganglions lymphatiques, puis migrer dans le cancer et avoir pour effet d’éliminer les cellules cancéreuses cibles.

L’essai que nous avons mené était le premier essai d’évaluation de cette nouvelle technologie. Nous avons étudié des patients atteints d’un cancer du pancréas, 20 de ces patients et 5 patients atteints d’un cancer colorectal après avoir terminé un traitement local, une combinaison de chirurgie et de chimiothérapie, et pourtant, malheureusement, nous sommes restés positifs pour un cancer résiduel détecté soit sur une tumeur circulante. Test ADN, ou par augmentation progressive des valeurs des marqueurs protéiques tumoraux, comme le CA 19-9 ou l’antigène carcinoembryonnaire. C’est chez ces patients que nous avons administré un traitement de 6 mois avec le nouveau vaccin, réparti en un premier groupe de doses d’amorçage, puis une série de rappels. Nous avons continué à suivre les patients pendant 2 ans après qu’ils aient reçu le nouvel agent, en veillant d’abord à vérifier la sécurité, puis à examiner l’induction des lymphocytes T résultant de l’administration du nouvel agent. Le suivi le plus long visait à déterminer si les patients avaient eu des rechutes ou s’ils restaient indemnes de leur cancer.

Nous avons été ravis de constater que dans l’étude, environ 77 % des patients ont réduit leurs marqueurs tumoraux, il s’agissait donc soit d’ADNc, soit de protéines tumorales. En fait, 6 des patients ont guéri leur cancer, ce qui représente donc une bonne proportion des patients qui ont été guéris. capable d’éliminer cela. Les patients chez lesquels nous avons observé les premières preuves de l’effet antitumoral du médicament étaient les mêmes qui produisaient de très grandes réponses lymphocytaires T.

[There are some] observations clés ici qui sont un peu différentes de celles de nombreux autres vaccins contre le cancer antérieurs. Premièrement, la proportion plus élevée de patients répondeurs. Dans les technologies antérieures, pas plus de la moitié environ des patients n’ont produit des réponses lymphocytaires T à des vaccins comme celui-ci. Étant donné que plus des trois quarts des patients répondent, il semble que cette nouvelle approche soit très prometteuse. De plus, il existe 2 types de lymphocytes T que nous aimerions mettre en évidence. Il existe un groupe appelé cellules CD ou cellules auxiliaires, et un groupe appelé cellules tueuses. Notre plateforme technologique est capable de réaliser les deux chez plus de la moitié des patients. Il s’agit d’une réponse équilibrée que nous n’avons jamais vue auparavant avec les technologies alternatives utilisées dans le passé.

Quels autres résultats ont été observés avec un suivi plus long ?

Un autre objectif des données SITC était d’examiner avec un suivi plus long et de voir dans quelle mesure les patients étaient capables de maintenir les cellules T induites. En fait, nous avons constaté que les cellules T formées après l’administration du vaccin vivent longtemps. Ils ont formé ce qu’on appelle un compartiment mémoire. Les lymphocytes T mémoire sont restés présents et ont en fait continué à augmenter chez les trois quarts des patients après l’administration des rappels.

La partie la plus excitante de tout cela était de voir la survie sans rechute et comment cela s’articulait avec les réponses des lymphocytes T. Nous y avons constaté une forte corrélation. Lorsque nous avons divisé le groupe entre ceux qui avaient une réponse des lymphocytes T supérieure à la médiane, donc la moitié la plus élevée des réponses des lymphocytes T, il n’y avait qu’un seul patient qui avait une progression tumorale, et tous les autres patients sont restés indemnes de progression. alors que dans le groupe de lymphocytes T inférieurs, de nombreux patients ont progressé. Les données suggèrent que le mécanisme d’action de notre médicament est en corrélation avec une réduction des rechutes, ce qui est l’objectif de notre thérapie.

C’est une période passionnante pour nous, et je pense pour les vaccins contre le cancer en général, car il existe plusieurs autres rapports récents dans lesquels les technologies les plus puissantes qui sont désormais mises en ligne sont capables de fournir des signaux plus clairs de bénéfices.

Quels besoins non satisfaits subsistent encore dans cette population ?

Il n’existe, jusqu’à présent, que des médicaments à petites molécules approuvés qui peuvent cibler le KRAS mutations qui surviennent chez les patients pour l’une des mutations modifiées par les gènes G12 à 16. Malheureusement, c’est rare dans les cancers du pancréas et colorectal, les 2 types de cancer que nous avons étudiés, qui ne représentent qu’environ 1 à 2 % de l’ensemble des patients atteints d’un cancer du pancréas par exemple. Dans l’ensemble, environ 88 % des patients atteints d’un cancer du pancréas présentent l’un des RAS mutations. Malheureusement, il n’existe aucun traitement pour 86 % d’entre eux. Nous sommes ravis que l’approche vaccinale contre le cancer puisse permettre de répondre à un spectre beaucoup plus large de KRAS mutations qui surviennent chez les patients.

La raison pour laquelle j’ai rejoint Elicio était en partie parce que mon père avait KRAS-cancer colorectal muté. Malheureusement, il a fini par en mourir avec une métastase cérébrale. Les lymphocytes T sont l’un des seuls outils de notre arsenal en tant qu’oncologues capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et d’y pénétrer. J’ai été fortement inspiré par ce qui est arrivé à ma propre famille pour m’assurer que nous allions développer ce produit. C’est passionnant de constater que même ces données initiales de l’essai de phase 1 montrent que nous semblons être sur la bonne voie ici pour pouvoir aider des gens comme mon père.

Quelles sont les prochaines étapes?

Nous sommes ravis d’ouvrir une cohorte randomisée. Une phase 2 randomisée [study] partirons des observations que nous avons faites ici. Il recrutera environ 135 patients et ils seront randomisés selon un rapport 2 : 1. Ainsi, 90 patients recevront l’ELI-002 et un groupe de 45 seront initialement observés, ce qui est l’approche standard actuelle pour les patients dans cette situation. Ils ne reçoivent généralement pas de chimiothérapie jusqu’à ce qu’une radiographie montre le retour du cancer. Nous menons notre étude dans une sorte de fenêtre d’opportunité lorsqu’il n’existe aucun traitement efficace connu. Cette étude est également conçue pour permettre un croisement. Si les patients initialement observés présentent une rechute radiographique, des résultats d’imagerie indiquant le retour de leur cancer, ils peuvent alors choisir de passer par un croisement et de recevoir le vaccin contre le cancer. Nous espérons que ELI-002 sera également utile dans ce contexte pour les cancers plus volumineux.

Nous avons présenté d’autres vaccins contre le cancer ciblant des mutations supplémentaires. L’un est BRAF, et il y a une mutation commune qui se produit au niveau de ce 600ème acide aminé. Il s’agit d’une mutation courante dans les cancers du côlon, les mélanomes et certaines tumeurs du poumon. De plus, nous avons présenté la preuve de concept préclinique d’un P53 vaccin et P53 est malheureusement un gène muté encore plus fréquemment que KRAS est. Ces mutations sont présentes chez environ 30 % des patients atteints de cancer et 60 % des patients atteints de cancer présentent des anomalies au niveau du P53 sentier. Nous sommes ravis de voir et de présenter que les résultats précliniques de ces 2 nouveaux vaccins candidats sont aussi solides, voire peut-être même plus forts, que les résultats précliniques que nous avons obtenus avec le vaccin KRAS qui montre maintenant sa preuve de concept clinique.

LES RÉFÉRENCES:

1. Perry JR, Seenappa LM, VanWyk H et al. L’immunothérapie ELI-002 induit de larges réponses polyfonctionnelles des lymphocytes T chez les sujets présentant un risque élevé de rechute Adénocarcinome canalaire pancréatique muté KRAS et cancer colorectal. Présenté au congrès annuel 2023 de la Society for Immunotherapy of Cancer ; du 1er au 5 novembre 2023 ; San Diego, Californie. Résumé 656.

2. Une étude de l’ELI-002 7P chez des sujets atteints de tumeurs solides mutées KRAS/NRAS (AMPLIFY-7P). ClinicalTrials.gov. Mis à jour le 3 novembre 2023. Consulté le 20 novembre 2023.