De nouveaux développements dans la recherche sur la démence présentés au symposium de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer de l’Appel

Le 10e symposium annuel de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer de l’Appel a présenté des rapports fascinants sur les progrès réalisés dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer et des maladies neurodégénératives apparentées. L’événement a eu lieu au Belfer Research Building le 25 octobre, devant un public en personne et Zoom.

Parrainé par l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Helen et Robert Appel de Weill Cornell Medicine et son département d’attache, l’Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil, l’événement a offert quatre présentations d’éminents chercheurs dans le domaine.

“Avec de nouvelles données scientifiques récentes, nous savons au moins que nous regardons dans la bonne direction et qu’en fin de compte, la science vaincra cette terrible maladie”, a déclaré le vice-président du Board of Fellows, Robert J. Appel, dans son allocution de bienvenue.

Un effort mondial est nécessaire pour faire avancer le domaine, a noté le directeur de l’Appel Institute, le Dr Li Gan, qui est également professeur émérite Burton P. et Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives à l’Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine . “Notre mission à l’Appel Institute est de travailler en collaboration, à la fois ensemble et avec les plus grands esprits du monde, pour trouver un traitement pour la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence fronto-temporale et d’autres maladies neurodégénératives.”

Dans la première présentation, le Dr Karen Duff, directrice du centre University College London du UK Dementia Research Institute, a décrit ses travaux récents sur tau, l’une des deux protéines qui forment de gros agrégats dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De nombreux scientifiques soupçonnent que les agrégats de tau, qui se propagent via un processus de réaction en chaîne semblable à une infection dans le cerveau, sont les principaux moteurs de la perte de neurones et de la démence dans la maladie d’Alzheimer. Les agrégats de bêta-amyloïde, l’autre protéine caractéristique de la maladie d’Alzheimer, s’accumulent aux premiers stades relativement asymptomatiques de la maladie, mais leur pertinence après l’apparition de la démence n’est pas claire.

“Nous avons maintenant des médicaments pour cibler la bêta-amyloïde, mais nous ne savons toujours pas comment cibler la protéine tau et l’empêcher de provoquer une dégénérescence supplémentaire”, a déclaré le Dr Duff.

Elle et ses collègues tentent de mieux comprendre comment les agrégats de tau se forment et se propagent. Ils ont commencé à se concentrer sur de petites capsules appelées vésicules extracellulaires, que les cellules utilisent pour emballer les molécules qu’elles veulent envoyer à d’autres cellules ou dont elles veulent simplement se débarrasser. Les chercheurs trouvent des preuves que les types d’agrégats de tau les plus «infectieux» et les plus pertinents pour la maladie se forment d’une manière ou d’une autre dans ces vésicules extracellulaires et utilisent également les vésicules comme vecteurs pour leur propagation de neurone à neurone.

Le Dr Kenneth Kosik, professeur Harriman de neurosciences et codirecteur de l’Institut de recherche en neurosciences de l’Université de Californie à Santa Barbara, a présenté quelques résultats de l’enquête de son laboratoire sur l’agrégation de tau. Lui et ses collègues ont trouvé des preuves que cette agrégation peut être déclenchée par les lipides, des molécules qui évitent l’eau, notamment le cholestérol et d’autres graisses. Le Dr Kosik et son équipe soupçonnent que dans au moins certains troubles cérébraux liés au tau, le tau ou ses agrégats causent également des dommages aux lipides qui composent les membranes des cellules cérébrales, créant un cercle vicieux : les membranes lipidiques endommagées par le tau conduisent les cellules cérébrales à produire plus de lipides, qui accélèrent alors l’agrégation de tau. Ce processus, a déclaré le Dr Kosik, peut se produire différemment dans différentes cellules cérébrales, aidant à tenir compte de la diversité des affections cérébrales liées au tau, notamment la maladie d’Alzheimer, l’encéphalopathie traumatique chronique et la démence fronto-temporale.

Le Dr Catherine Kaczorowski, professeur et titulaire de la chaire de la famille Evnin en recherche sur la maladie d’Alzheimer au Jackson Laboratory, a décrit comment son travail sur la maladie d’Alzheimer représente une rupture par rapport à l’accent habituel mis sur la protéine tau, la bêta-amyloïde et d’autres coupables présumés. Elle et ses collègues ont élevé une grande colonie de souris génétiquement diversifiées et ont examiné comment les variantes génétiques naturelles protègent certains de ces animaux contre les effets des mutations précoces de la maladie d’Alzheimer. L’une des découvertes de cet effort, en 2017, était une variante super-protectrice du gène codant pour l’apo-E, une protéine qui transporte le cholestérol vers les neurones du cerveau. La découverte a effectivement anticipé la découverte, deux ans plus tard, d’une mutation protectrice très similaire chez une femme colombienne – qui abritait une mutation précoce agressive de la maladie d’Alzheimer mais est décédée à la fin des années 70 avec seulement une déficience cognitive légère. La stratégie globale du Dr Kaczorowski consiste à identifier des facteurs de résilience naturels comme ceux-ci, afin qu’ils puissent être traduits en thérapies pour « convertir une personne destinée à souffrir de démence » sur la voie du vieillissement cognitif normal.

Le Dr Zhuhao Wu, professeur adjoint de neurosciences à l’Appel Institute de Weill Cornell Medicine, a expliqué sa propre direction prometteuse dans la recherche sur les maladies neurodégénératives : effectuer un zoom arrière pour obtenir une vue holistique de l’ensemble du cerveau. Son laboratoire utilise des techniques d’imagerie 3D spéciales avec des sondes fluorescentes pour profiler différents types de cellules dans les régions du cerveau, tracer des connexions à longue distance entre les neurones ou délimiter d’autres caractéristiques cérébrales, jusqu’à une résolution au niveau cellulaire. Comme l’a souligné le Dr Wu, le cerveau est un organe extrêmement complexe, intégré et à grande échelle qui ne peut jamais être entièrement compris – en bonne santé ou malade – en ne regardant que ses sous-régions.

Cette approche du cerveau entier se heurte à de nombreux obstacles, notamment le problème de l’informatique et de la surcharge de la mémoire face à une complexité aussi vaste. Même un cerveau de souris est un défi en termes de traitement de données. Cependant, a déclaré le Dr Wu, “nous faisons équipe avec un groupe de scientifiques stellaires pour imager un cerveau humain entier à une résolution cellulaire, ce qui n’a jamais été fait auparavant. Cet effort conduira au développement d’une nouvelle plate-forme pour habiliter la recherche sur le cerveau à grande échelle les sujets.”