Pendant des années, l’ibrutinib (Imbruvica) a été le principal inhibiteur de la tyrosine kinase Bruton (BTK) de référence pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) précédemment traitée, après son approbation en 2014 sur la base des résultats de l’étude de phase 3 RESONATE essai (NCT01578707).1 Dans sa foulée, l’agent de deuxième génération acalabrutinib (Calquence),2 ouvrant un débat sur la supériorité d’un agent sur l’autre dans le traitement de la LLC récidivante/réfractaire.
Récemment, Michael R. Bishop, M.D.directeur du David and Etta Jonas Center for Cellular Therapy de l’Université de Chicago Medicine et membre du Lymphoma Program de l’Université de Chicago, s’est assis pour une discussion avec Bruce B. Bank, MD, de Northwest Oncology and Hematology à Rolling Meadows, Illinois, pour discuter d’une étude de phase 3 comparant l’ibrutinib à l’acalabrutinib chez des patients atteints de LLC déjà traités. L’événement était une tranche du CancerNetwork® Entre les lignes série, et il s’est concentré sur les résultats publiés dans la Journal d’oncologie clinique en juillet 2021.3
Présentation de la LLC
La conversation a commencé avec les experts discutant des caractéristiques d’un patient typique se présentant à leurs pratiques respectives.
« Un patient typique [in my practice has] résultats normaux de la numération globulaire complète
à l’exception d’un nombre de globules blancs légèrement élevé, peut-être de l’ordre de 15 à 20 [× 109/L]et un différentiel automatisé qui montrera une légère prépondérance de lymphocytes », a déclaré Bank.
Bishop a noté que les médecins lui posent souvent des questions sur le moment optimal du début du traitement pour les patients atteints de LLC.
“J’ai toujours trouvé que c’était une question très frustrante”, a déclaré Bank. “Ce que je trouve, c’est que vous connaissez des patients [need to] commencer la thérapie, et puis vous savez [some] les patients n’ont pas besoin de thérapie. Ensuite, il y a pas mal de patients dans la zone grise.
Les patients qui ont clairement besoin de commencer un traitement, a poursuivi Bank, comprennent ceux qui présentent des signes d’anémie hémolytique, des cytopénies auto-immunes importantes ou une insuffisance médullaire, ainsi que ceux qui présentent une lymphadénopathie symptomatique ou une organomégalie abdominale. Mais une situation « vexante » peut survenir lorsqu’un patient ne se sent pas malade mais a un nombre élevé de globules blancs de 150 à 200 × 109/L, et que le patient et son médecin traitant sont impatients de commencer le traitement. L’anémie symptomatique et la fatigue généralisée sont d’autres marqueurs.
“Nous avons des données pour étayer le fait que certains patients développent de la fatigue même sans beaucoup d’adénopathie ou de cytopénie”, a déclaré Bishop. « C’est toujours difficile à comprendre, car ce sont généralement des patients plus âgés qui ont une demi-douzaine d’autres raisons possibles de fatigue. Si je ne trouve pas d’autre bonne raison, je pense que c’est une raison possible pour commencer un traitement.
Ensuite, Bishop a demandé à Bank quelles étaient ses préférences en matière de modalités de traitement.
“Lorsque vous traitez, quelle est votre thérapie de choix, ou cela dépend-il du patient et des rôles des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton dans votre pratique clinique ?” demande l’évêque.
Le traitement dépend du patient, a répondu Bank. Les patients atteints d’une maladie “agressive”, qui, selon Bank, signifiaient ceux qui présentaient une charge de symptômes élevée, notamment des cytopénies et des lymphadénopathies, peuvent recevoir R-CHOP (rituximab [Rituxan]cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) s’ils ont une avidité TEP dans les ganglions lymphatiques.
“Pour la présentation la plus courante d’un patient nécessitant un traitement, les inhibiteurs de BTK sont la meilleure façon de commencer”, a déclaré Bank.
Acalabrutinib vs Ibrutinib
Dans un essai de non-infériorité de phase 3 en ouvert (NCT02477696) dont les résultats ont été publiés par John C. Byrd, MD, du Collège de médecine de l’Université de Cincinnati, et ses collègues, 533 patients atteints de LLC précédemment traitée et de délétion 17p ou 11q confirmée au niveau central ont été randomisés assignés à recevoir soit de l’acalabrutinib (n = 268) à une dose de 100 mg deux fois par jour, soit de l’ibrutinib (n = 265) à une dose de 420 mg une fois par jour. Le critère de jugement principal était la non-infériorité de la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité d’examen indépendant.
Lors d’un suivi médian de 40,9 mois, la SSP médiane était de 38,4 mois dans les bras acalabrutinib (IC à 95 %, 33,0-38,6) et ibrutinib (IC à 95 %, 33,0-41,6) (HR, 1,00 ; IC à 95 %, 0,79-1,27).
“Lorsque nous avons examiné le nombre d’événements et de suivi, nous avons constaté des résultats étonnamment similaires en termes de SSP médiane”, a déclaré Bishop, ajoutant que l’investigateur-
les résultats évalués étaient « presque identiques » à ceux déterminés par le comité d’examen indépendant.
Aucun des deux bras n’a atteint la survie globale médiane, avec un peu plus de décès
rapportées dans le groupe ibrutinib (27,5 %) par rapport au groupe acalabrutinib (23,5 % ; RR, 0,82 ; IC à 95 %, 0,59-1,15).
Les patients assignés à l’acalabrutinib ont présenté moins de cas de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire de tout grade (9,4 % contre 16,0 % ; P = .02), selon les enquêteurs. Les deux groupes ont connu des taux similaires d’infections de grade 3 ou plus à 30,8 % pour l’acalabrutinib contre 30,0 % pour l’ibrutinib. Moins de patients assignés à l’acalabrutinib ont arrêté le traitement en réponse à des événements indésirables (EI) par rapport au groupe ibrutinib, à 14,7 % contre 21,3 %, respectivement. De plus, des événements cardiaques de tout grade conduisant à l’arrêt du traitement sont survenus chez 0,8 % (n = 2) des patients du groupe acalabrutinib contre 4,2 % (n = 11) dans le groupe ibrutinib. Les groupes ont montré des taux d’infection similaires, avec 82 patients (30,8 %) dans le groupe acalabrutinib et 79 patients (30,0 %) dans le groupe ibrutinib ayant présenté des événements de grade 3 ou plus.
Les investigateurs ont écrit que 17 patients (6,4 %) sont décédés d’EI dans le groupe acalabrutinib contre 25 (9,5 %) dans le groupe ibrutinib.
“Je n’avais pas nécessairement de raison de croire que l’acalabrutinib était inférieur ou meilleur que l’ibrutinib, car nous voyons que la spécificité de la cible joue un rôle là-dedans dans d’autres situations”, a déclaré Bank. “Mais je comprends que pour cet essai, le véritable objectif était d’essayer de minimiser les effets indésirables et les toxicités.”
En réponse à la question de Bishop sur son inhibiteur de BTK de référence dans la pratique, Bank a répondu: “En ce moment, c’est l’acalabrutinib.”
Bishop a ensuite demandé à Bank s’il avait vu des EI comme ceux de l’étude au cours de sa pratique clinique, en particulier concernant les arthralgies, qui se sont produites chez 15,8 % des patients sous acalabrutinib et 22,8 % sous ibrutinib, et les infections des voies respiratoires supérieures à des taux de 26,7 % et 24,7 %. , respectivement.
“Oui, même si je dois avouer que je n’ai pas été sensible aux arthralgies en tant qu’AE jusqu’à présent”, a déclaré Bank. « D’après mon expérience, beaucoup de patients se plaignent d’arthralgies. J’ai tendance à penser que cela a quelque chose à voir avec le fait d’être plus âgé et d’avoir une maladie dégénérative. [However, I have not] vu de nombreuses infections des voies respiratoires supérieures chez mes patients.
Vers la fin de la discussion, Bishop a demandé à Bank ce qu’il pensait être sa plus grande leçon de l’étude.
“C’est le [rates of] fibrillation auriculaire », a déclaré Bank. “J’ai pas mal de patients sous acalabrutinib maintenant et aucun d’entre eux n’a développé de fibrillation auriculaire. Pour moi, cela a toujours été le principal point à retenir, et je n’ai aucun doute dans mon esprit qu’il s’agit d’un médicament supérieur à l’ibrutinib, même si l’ibrutinib a ouvert la voie à cette classe de médicaments.
La discussion s’est terminée avec Bishop interrogeant Bank sur les besoins non satisfaits en CLL.
“À mon avis, de nombreux essais sur la LLC sont coupables de se concentrer sur des données qui [strictly emphasize] rémission complète moléculaire vs rémission complète cliniquement pertinente [CR]”, a déclaré Banque. « Le besoin non satisfait est de pouvoir utiliser les critères des études sur la moelle osseuse. [In other words]si [those trials measure success by] rémission moléculaire stricte pour guider la poursuite du traitement, pouvons-nous arrêter le traitement pour ces patients ? »
En outre, Bank a déclaré qu’il y avait la possibilité d’un remède pour la LLC. Il
se souvient d’un patient qu’il a commencé à voir presque
il y a 25 ans qui aujourd’hui est sans maladie.
“La plupart des universitaires à qui j’ai parlé s’accordent à dire qu’un petit pourcentage de patients peut être guérissable”, a conclu Bank. « J’aimerais savoir quels sont ces critères [for calling a patient ‘cured’] sommes. Tout comme mes patients, ces patients qui sont sous ibrutinib depuis maintenant 5 ans et qui sont en RC, j’aimerais savoir si nous pouvons arrêter l’ibrutinib.
Références
- Imbruvica (ibrutinib) reçoit l’approbation régulière de la FDA américaine pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et des patients atteints de LLC avec del 17p. Communiqué de presse. Johnson & Johnson; 28 juillet 2014. Consulté le 18 mai 2022. https://bit.ly/3wCQKHk
- Projet Orbis : la FDA approuve l’acalabrutinib pour la LLC et la SLL. FDA. 21 novembre 2019. Consulté le 18 mai 2022. https://bit.ly/3llWNLj
- Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib versus ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique précédemment traitée : résultats du premier essai randomisé de phase III. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452. doi:10.1200/JCO.21.01210
