Comment les télomères raccourcis augmentent le risque de maladie pulmonaire grave

En 2017, Cindy Sutherland a attrapé un vilain rhume dont elle ne parvenait pas à se débarrasser. Après avoir toussé sans arrêt pendant des semaines, elle s’est rendue aux urgences et a passé une radiographie pulmonaire. Lorsque le médecin lui a fait part des résultats, il lui a demandé : « Avez-vous déjà entendu parler de la fibrose pulmonaire ? Cindy a commencé à pleurer parce qu’elle savait ce que signifiaient ces mots. Sa grand-mère était décédée d’une fibrose pulmonaire à l’âge de 62 ans. Sa mère en était décédée à 58 ans et sa sœur à 48 ans.

La maladie pulmonaire évolutive peut être attribuée à diverses causes : maladies auto-immunes, radiothérapies, médicaments spécifiques ou agents chimiothérapeutiques, toxines comme l’amiante ou la poussière de charbon et facteurs environnementaux comme la moisissure. Récemment, les chercheurs ont commencé à reconnaître qu’un un sous-ensemble de cas peut être attribué à la génétique.

Certains patients atteints de fibrose pulmonaire ont des télomères raccourcis, les capuchons situés aux extrémités des chromosomes qui protègent les cellules du vieillissement. L’identification de ces patients est essentielle car, dans leur cas, certains traitements comme les thérapies immunosuppressives pourraient être dangereux.

“Je pense que c’est beaucoup plus fréquent que nous ne le pensons”, déclare la pneumologue de Sutherland, Eva Carmona Porquera, MD, Ph.D. Elle fait partie d’une grande équipe multidisciplinaire de la Mayo Clinic développant de nouvelles façons de détecter et de traiter les cas de fibrose pulmonaire causées par des télomères raccourcis.

“C’est un nouveau territoire”, déclare le Dr Carmona Porquera. “La bonne chose est qu’à Mayo, nous pouvons proposer des tests génétiques et des tests de télomères à nos patients pour classer, traiter et se préparer aux complications associées aux troubles biologiques des télomères.”

Un trouble rare et complexe

Les troubles biologiques des télomères sont des maladies rares causées par des mutations qui accélèrent le raccourcissement des télomères. Les patients atteints de ces troubles sont sensibles à diverses affections liées à l’âge, notamment la fibrose pulmonaire, l’insuffisance médullaire, l’ostéoporose, le cancer et la fibrose hépatique. De nombreux patients, mais pas tous, présentent des signes extérieurs de vieillissement prématuré, tels qu’un vieillissement prématuré des cheveux ou des ongles cassants.

L’hématologue Mrinal Patnaik, MBBS, a été confronté pour la première fois à ces troubles en tant que résident en médecine au début des années 2000. Un patient d’une trentaine d’années aux cheveux complètement gris s’était présenté avec une tumeur maligne à la clinique de cancérologie de la tête et du cou où suivait sa formation le Dr Patnaik. Les médecins n’avaient pas réalisé qu’il souffrait d’un trouble biologique des télomères. Le patient est décédé un mois plus tard d’une insuffisance médullaire complète.

“Cela m’a vraiment fait mal au fond”, déclare le Dr Patnaik. “J’ai senti qu’il y avait tellement de ces patients qui allaient venir dans différentes cliniques et si je n’agissais pas et ne mettais pas en place un programme pour eux, n’éduquas pas tous mes collègues et ne mettais pas en place l’infrastructure, nous allons voir beaucoup plus de patients souffrir. »

Avec l’aide du Mayo Clinic Center for Individualized Medicine, le Dr Patnaik a créé la clinique des troubles biologiques des télomères sur le campus de Rochester, Minnesota, en 2017. La clinique est de nature multidisciplinaire et tire l’expertise d’hématologues, d’oncologues, de pneumologues, de spécialistes du foie, pharmaciens, biologistes moléculaires et conseillers en génétique. À ce jour, la clinique a vu plus de 100 patients présentant des télomères raccourcis.

“Nous sommes parmi les plus grandes cliniques de troubles biologiques des télomères adultes du pays”, déclare le Dr Patnaik, qui envisage d’ouvrir des cliniques similaires en Arizona et en Floride.

Il n’y a pas de méthode parfaite

La manifestation la plus fréquente d’un trouble biologique des télomères est la fibrose pulmonaire, une cicatrisation du tissu pulmonaire qui peut rendre la respiration difficile. À mesure que les télomères deviennent de plus en plus courts, les chromosomes qu’ils sont censés protéger peuvent s’effilocher et s’effilocher, comme un lacet qui a perdu son capuchon protecteur. Finalement, les télomères deviennent si courts que les cellules cessent de se diviser, un processus appelé sénescence. Ces cellules sénescentes émettent une multitude de produits chimiques qui agissent comme des poussées, déclenchant des changements inflammatoires qui endommagent et épaississent les poumons.

Les chercheurs de la Mayo Clinic espèrent qu’en diagnostiquant et en traitant la maladie plus tôt, ils pourront améliorer les résultats pour les patients.

Les troubles biologiques des télomères sont généralement diagnostiqués en recherchant des télomères raccourcis et en testant des mutations génétiques. “Différentes techniques ont été développées au fil du temps pour mesurer la longueur des télomères, et chacune présente des avantages et des inconvénients”, explique le biologiste moléculaire Alejandro Ferrer, Ph.D. “En fait, il n’existe pas de méthode parfaite pour y parvenir.”

L’une des méthodes les plus courantes pour mesurer les télomères implique une technique connue sous le nom de Flow FISH, dans laquelle chaque télomère est marqué avec un marqueur fluorescent puis introduit dans une machine qui quantifie la quantité moyenne de fluorescence sur tous les télomères de tous les chromosomes du cellule. D’autres techniques impliquent le séquençage pour compter la série répétitive de bases, TTAGGG, qui constitue chaque télomère, en faisant encore une fois la moyenne du résultat.

“Cependant, il est bien connu dans le domaine que ce n’est pas que tous les télomères raccourcissent en même temps ; il peut s’agir d’un ou deux télomères tombant en dessous d’un certain seuil qui peuvent provoquer une maladie”, explique le Dr Ferrer. “Si vous utilisez une technique utilisant la moyenne, vous risquez de manquer ces cas.”

Le Dr Ferrer et ses collaborateurs au sein et à l’extérieur de la Mayo Clinic ont conçu une technique de séquençage spécialisée appelée Telogator pour évaluer la longueur de télomère la plus courte de chaque chromosome.

“Ce test pourrait avoir une valeur diagnostique, pronostique et thérapeutique”, explique le Dr Patnaik.

Des réponses, enfin

Même avec les limites des tests actuels, la clinique de biologie des télomères a un impact positif sur les patients. Sutherland a visité la clinique pour la première fois en 2020 et a appris qu’en moyenne, la longueur de ses télomères tombait en dessous du premier centile. “Le Dr Patnaik a dit que c’étaient les télomères les plus courts qu’il ait jamais vu”, se souvient-elle. Les tests génétiques ont révélé que Sutherland avait une mutation dans le gène TERT, qui code pour une protéine appelée télomérase, responsable du maintien des télomères.

L’équipe Mayo estime avoir identifié un variante pathogène dans un gène associé aux télomères chez seulement 40 % des patients. Dans de nombreux cas, ils ont découvert des modifications génétiques susceptibles ou non de provoquer des maladies – appelées variantes d’importance inconnue – et ont mené des études fonctionnelles en laboratoire pour catégoriser l’effet de ces variantes.

Sutherland dit qu’elle s’est sentie soulagée lorsqu’elle a appris qu’elle avait une mutation génétique. “Vous cherchez toujours une raison, une cause, une explication pour expliquer pourquoi cela s’est produit. Pourquoi ma grand-mère, ma mère et ma sœur ont-elles contracté cette horrible maladie à un si jeune âge ?”

Mais ce sentiment de soulagement a été rapidement remplacé par un sentiment d’appréhension pour la mère de cinq enfants.

Les troubles biologiques des télomères sont soumis à un type inquiétant d’héritage génétique appelé anticipation génétique. Le trouble a tendance à s’aggraver et à apparaître plus tôt à mesure que la mutation – et les télomères raccourcis – se transmettent d’une génération à l’autre. En conséquence, Sutherland craignait non seulement d’avoir transmis la maladie à ses enfants, mais aussi de craindre qu’ils héritent d’une forme de maladie bien pire que celle qu’elle a elle-même connue.

“Ces découvertes ont des répercussions sur les membres de la famille”, explique le Dr Carmona Porquera. “Nous pouvons conseiller les patients : ne pas fumer, ne pas être exposés à des risques de blessures supplémentaires, être conscients de certains symptômes. Et nous pouvons commencer à les traiter plus tôt avec des médicaments antifibrotiques, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie.”

Sutherland prend des médicaments antifibrotiques depuis six ans. Même si elle se sent souvent essoufflée, à 65 ans, elle a encore l’énergie de garder ses petits-enfants.

Récemment, des tests génétiques n’ont révélé aucune mutation héréditaire dans son arbre généalogique.