Tout au long de l’évolution de la maladie, des premiers stades jusqu’au point d’indépendance des androgènes, où la tumeur ne répond plus à la thérapie de restriction hormonale, les chercheurs ont détaillé la dynamique des cellules cancéreuses de la prostate à une résolution unicellulaire.
Leurs recherches sur des souris, qui ont été publiées dans la revue eLife, montrent que le cancer de la prostate présente une prolifération de cellules intermédiaires, qui est associée à une résistance au traitement et à de moins bons résultats cliniques chez les personnes. Ces cellules sont résistantes à la castration, ce qui explique que les tumeurs de la prostate puissent résister aux traitements hormonaux puisqu’elles peuvent se développer même en l’absence de testostérone.
Le cancer de la prostate est le type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes aux États-Unis. La probabilité de développer un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et le manque de compréhension complète des mécanismes cellulaires à l’origine de la progression de la maladie en sont les principaux contributeurs.
Les deux types de cellules épithéliales qui composent l’épithélium de la prostate, un type de tissu biologique qui forme la surface des glandes et des organes, sont les cellules basales et les cellules luminales hautement différenciées (cellules dont la forme a changé). Cependant, il a déjà été suggéré que les cellules luminales peuvent se développer en un intermédiaire plus résistant à la castration.
Selon l’auteur principal Alexandre Germanos, candidat au doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à l’Université de Washington aux États-Unis et étudiant diplômé à la Division de biologie humaine du Fred Hutchinson Cancer Center aux États-Unis, les cellules luminales normales pourraient être capables de transformer dans ces cellules progénitrices dans des conditions de castration. Il existe des preuves que ces cellules jouent un rôle dans les premiers stades de la croissance tumorale de la prostate ainsi que dans la résistance au traitement des tumeurs malignes avancées, bien que cela n’ait pas encore été vérifié dans d’autres modèles de CPRC.
Germanos et ses collègues ont créé une “carte de la composition et de l’évolution cellulaires de la prostate” au cours de la maladie en utilisant un modèle murin de CRPC afin de mieux étudier cela.
La plupart des personnes atteintes d’un cancer avancé de la prostate ont un Pten inactif, un gène qui code pour une enzyme qui supprime les tumeurs. Les scientifiques ont comparé les populations de types de cellules épithéliales et non épithéliales chez des souris déficientes en Pten avec des souris saines en utilisant une méthode connue sous le nom de séquençage d’ARN unicellulaire.
Ils ont découvert des cellules progénitrices basales, luminales et luminales parmi d’autres types de cellules épithéliales dans les prostates de souris saines. Ils ont remarqué une prolifération de cellules intermédiaires luminales dans les prostates de souris déficientes en Pten, qui étaient probablement produites à partir de cellules basales, de cellules progénitrices luminales et de cellules luminales développées. Cela soutient les recherches récentes dans le domaine et démontre que les cellules basales peuvent se développer en cellules intermédiaires après l’ablation de Pten.
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Les scientifiques ont également remarqué qu’après la privation hormonale, les cellules intermédiaires malignes continuaient à se développer, augmentant considérablement la variété des cellules au sein d’une tumeur (appelée hétérogénéité tumorale). Ils ont montré qu’empêcher la production de protéines peut limiter cette hétérogénéité.
Les scientifiques ont ensuite cherché à définir les effets de cette croissance cellulaire intermédiaire induite par la privation hormonale. Ils ont découvert qu’une signature à 5 gènes est spécifiquement concentrée dans les cellules intermédiaires. Ils ont démontré que la signature est liée à la résistance au traitement et à des résultats cliniques inférieurs à la moyenne en utilisant deux ensembles de données de séquençage d’ARN en vrac provenant de patients atteints d’un cancer de la prostate. Un sous-ensemble de cellules cancéreuses de la prostate humaines métastatiques – des tumeurs qui peuvent se propager – présentent également l’enrichissement de la signature, mais pas les cellules tumorales d’origine.
Ces résultats impliquent qu’une signature à 5 gènes établie à partir de modèles animaux de cancer de la prostate peut être importante pour comprendre la maladie humaine. L’existence de cette signature génétique peut être un indicateur pronostique utile pour prédire les résultats des patients et la résistance au traitement. Les auteurs demandent des recherches supplémentaires pour confirmer la fonction de cette signature et des types de cellules de type intermédiaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate.
De plus, leur enquête a montré que la prostate des souris dépourvues de Pten est considérablement enrichie en cellules immunitaires qui favorisent la croissance des tumeurs, ce qui crée un microenvironnement qui aide les tumeurs à échapper à la suppression du système immunitaire.
Les cellules épithéliales et les fibroblastes, un type de cellule qui aide à la formation du tissu conjonctif, attirent les macrophages pro-tumorigènes, un type cellulaire spécialisé impliqué dans l’élimination des organismes dangereux. Afin de surmonter la résistance à l’immunothérapie dans le cancer de la prostate, il peut être possible d’arrêter le recrutement des macrophages associés à la tumeur.
Selon l’auteur principal Andrew Hsieh, professeur agrégé au Département de médecine et des sciences du génome (affilié) de l’Université de Washington, “dans l’ensemble, nos travaux mettent en évidence plusieurs types de cellules épithéliales et immunitaires qui sont cruciaux pour l’initiation et la progression du cancer de la prostate, et mettent en lumière sur les interactions entre des populations cellulaires spécifiques qui contribuent à la résistance à la castration.”
“Nous voulons soutenir la recherche supplémentaire sur le cancer en offrant une base de données complète et consultable pour les chercheurs dans le domaine. Par conséquent, nous avons créé un site Web interactif librement disponible qui permet aux chercheurs de mener des enquêtes spécifiques aux cellules et aux gènes sur l’ensemble des 50 780 cellules. examiné dans notre étude.”
(Avec les entrées de l’ANI)
