La pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a fait plus de 6,5 millions de morts dans le monde. En raison de mutations génomiques, plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 sont apparues, classées en variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI). La variante B.1.1.529 (Omicron), ainsi que ses sous-variantes (BA.4 et BA.5), sont devenues la souche dominante en circulation dans le monde.
Arrière plan
Malgré la vaccination contre le COVID-19, un grand nombre de percées d’infections ont été signalées où des personnes vaccinées et convalescentes du SRAS-CoV-2 ont été réinfectées. Les infections percées ont considérablement augmenté car les variantes liées à Omicron peuvent échapper à la protection immunitaire induite par les vaccins et les infections naturelles. Par conséquent, il existe un besoin urgent d’options thérapeutiques efficaces pour combattre l’infection causée par Omicron et d’autres variantes émergentes.
Récemment, l’immunothérapie ciblée s’est révélée être un outil potentiel contre les maladies virales. Le principal avantage de cette thérapie est son double effet impliquant la neutralisation du virus et la clairance des cellules infectées par les cellules immunitaires effectrices.
Les anticorps monoclonaux (mAbs) sont utilisés pour traiter les enfants atteints du virus respiratoire syncytial. De plus, des modèles animaux ont montré une efficacité dans la neutralisation des mAb contre de nombreuses infections virales, telles que le VIH-1, Lassa, Ebola et le SRAS. Au cours de la pandémie de COVID-19, plusieurs réactifs immunothérapeutiques, tels que Etesevimab, Bamlanivimab et Sotrovimab, basés sur des mAbs ont été formulés. Cependant, une efficacité réduite du mAb a été rapportée contre la variante Omicron.
Les immunoadhésines sont des molécules de type anticorps et constituent une classe d’agents immunothérapeutiques. Ces molécules immunitaires sont composées d’un domaine de liaison modifié fusionné à une partie Fc sur un anticorps. Étant donné que les virus zoonotiques ont tendance à se lier aux récepteurs cellulaires orthologues d’origine animale avec une affinité plus élevée par rapport à un récepteur de surface cellulaire humaine, les immunoadhésines pourraient être utilisées comme agent antiviral supérieur. Des études antérieures ont indiqué l’efficacité d’Arenacept, une puissante immunoadhésine ciblant les virus de la famille des Arenaviridae.
Une récente iScience Une étude de journal a démontré l’efficacité d’une immunoadhésine à base d’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) nouvellement conçue contre Omicron et d’autres COV du SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
La construction d’une immunoadhésine puissante à base d’ACE2 qui est restée efficace contre la souche SARS-CoV-2 d’origine et les COV a été démontrée dans cette étude. Le long segment hélicoïdal d’ACE2 à l’extrémité N-terminale a formé le site de reconnaissance du domaine de liaison au récepteur (RBD) le plus potentiel. Sur la base d’alignements de séquences multiples de plus de 200 séquences ACE2, les scientifiques ont détecté plusieurs régions comprenant le site de reconnaissance du SARS-CoV-2, qui ne sont pas conservées.
Un total de 68 gènes ACE2 orthologues ont été sélectionnés dans cette étude. La modélisation atomistique de Rosetta a été utilisée pour estimer la stabilité, la complémentarité de forme et l’énergie de liaison du RBD. Un variant comprenant un ensemble unique de huit mutations, c’est-à-dire T27L, D30E, Q42R, E75R, L79Y, N330F, T92R et E375L, a été construit. En intégrant ces mutations, les scientifiques ont conçu un nouveau réactif immunothérapeutique anti-SARS-CoV-2 (ACE2mod -Fc) et ont analysé son efficacité contre la souche SARS-CoV-2 d’origine ainsi que contre les COV.
La conception décrite ci-dessus a été testée contre deux protéines chimériques composées des acides aminés 19-615 de l’ectodomaine humain-ACE2 fusionné à la partie Fc de l’IgG1 humaine avec ou sans les mutations sélectionnées. L’ACE2-Fc et l’ACE2mod -Fc nouvellement conçu ont été facilement exprimés dans des cellules HEK293F, qui ont été purifiées par chromatographie d’affinité sur la protéine A.
L’activité enzymatique d’ACE2-Fc et d’ACE2mod-Fc a été évaluée. Ces deux immunoadhésines ont été immobilisées sur une puce de capteur de résonance plasmonique et leurs affinités de liaison ont été déterminées à l’aide de SARS-CoV-2 RBD purifié.
Résultats de l’étude
Fait intéressant, le modèle de liaison 1:1 s’est avéré être un bon ajustement pour le profil de liaison d’ACE2mod-Fc à SARS-CoV-2 RBD mais pas pour ACE2-Fc à SARS-CoV-2 RBD. Par conséquent, un modèle de ligand hétérogène plus complexe, qui supposait une certaine hétérogénéité de l’ACE2-Fc, a été utilisé. L’origine de l’hétérogénéité était principalement due à une glycosylation partielle à Asn90 d’ACE2. Fait important, une affinité de liaison plus élevée a été observée entre ACE2mod-Fc et SARS-CoV-2 RBD, par rapport à ACE2-Fc.
Quoique ACE2mod-Fc ait été à l’origine conçu pour gripper avec SARS-CoV-2, il a exposé une capacité obligatoire plus élevée à SARS-RBD comparé à ACE2-Fc. Un test de neutralisation de pseudovirus a été effectué pour analyser si l’affinité accrue d’ACE2mod-Fc était capable de traduire des fonctions biologiques altérées. Cette analyse a révélé que la capacité de neutralisation d’ACE2mod-Fc était meilleure que celle d’ACE2-Fc. De plus, par rapport à ACE2-Fc, ACE2mod-Fc a montré une plus grande capacité à détecter les complexes de pointe.
conclusion
L’une des limites de cette étude était que l’évaluation de l’immunoadhésine à base d’ACE2 nouvellement développée était uniquement basée sur in vitro expériences. Précédent in vivo des expériences ont démontré la possibilité d’une efficacité insuffisante de l’immunoadhésine qui pourrait apparaître en raison de divers facteurs inattendus. Par conséquent, davantage de recherches sont nécessaires pour valider l’efficacité clinique de l’immunoadhésine nouvellement développée. Néanmoins, l’efficacité de l’immunoadhésine à base d’ACE2, contre le SRAS-CoV-2 ainsi que les COV, tels que Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron a été révélée dans la présente étude.
