Depuis le lancement du premier essai clinique de thérapie cellulaire CAR T de MD Anderson en 2015, nous avons soigné des centaines de patients sous thérapie cellulaire CAR T. Au fil des ans, nous avons acquis des connaissances précieuses sur ce traitement révolutionnaire qui entraîne le système immunitaire d’un patient à trouver et à tuer les cellules cancéreuses.
Avec la thérapie cellulaire CAR T, les cellules T qui défendent le corps contre la maladie sont extraites du sang d’un patient atteint de cancer. Les cellules sont ensuite modifiées en laboratoire en ajoutant une protéine appelée récepteur antigénique chimérique, ou CAR. Cette protéine agit comme un système de navigation qui aide les lymphocytes T à traquer et à tuer les cellules cancéreuses. Ces lymphocytes T modifiés – désormais appelés cellules CAR T – sont ensuite multipliés en laboratoire et réinjectés dans la circulation sanguine du patient.
Aujourd’hui, la thérapie cellulaire CAR T est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter certains types de leucémie, de lymphome et, plus récemment, de myélome. Le traitement a produit des résultats spectaculaires pour de nombreux patients. Dans certains cas, il a éliminé toute preuve de cancer.
Avec chaque patient que nous avons traité, nous avons appris de nouvelles leçons qui nous ont aidés à améliorer la façon dont nous prenons soin des patients aujourd’hui. Voici ce que nous avons appris.
Leçon 1 : Les effets secondaires peuvent être graves, mais gérés
Comme tous les traitements contre le cancer, la thérapie cellulaire CAR T peut provoquer des effets secondaires. L’un des effets secondaires les plus fréquents et les plus graves est le syndrome de libération de cytokines, également appelé tempête de cytokines. Cela se produit lorsque le système immunitaire répond aux cellules CAR T infusées plus agressivement qu’il ne le devrait.
Certains patients présentent des symptômes légers, semblables à ceux de la grippe, comme une forte fièvre, de la fatigue et des courbatures. D’autres peuvent présenter des symptômes plus graves, notamment une baisse de la pression artérielle ou un manque d’oxygène dans les tissus pouvant entraîner une défaillance des organes.
Le syndrome de libération des cytokines était un effet secondaire inattendu au début de la thérapie cellulaire CAR T. Mais maintenant, nous savons que le médicament tocilizumab, prescrit à l’origine pour l’arthrite juvénile, renverse la plupart des cas assez rapidement.
Un autre effet secondaire est ICANS, qui signifie «syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires». Les patients peuvent devenir confus et désorientés. Ils peuvent perdre la capacité de parler pendant une courte période, ce qui imite un accident vasculaire cérébral.
Nous ne savons toujours pas exactement pourquoi l’ICANS se produit, mais nous avons appris que la plupart des patients se rétablissent après plusieurs jours. Les stéroïdes, nous l’avons découvert, sont le traitement le plus efficace pour les ICANS.
Sherry Adkins, une infirmière en pratique avancée qui gère les essais cliniques sur les cellules CAR T dans le département Lymphome/Myélome du MD Anderson, a été témoin de ces effets secondaires de première main. Elle s’est rendu compte que plus les symptômes sont traités tôt, mieux les patients s’en sortent. Elle a donc collaboré avec le département informatique de MD Anderson pour développer une application mobile qui utilise un système de notation pour classer la gravité des effets secondaires d’un patient. L’application transmet ensuite rapidement aux médecins et aux infirmières du patient les traitements à administrer, en fonction des directives nationales.
L’application a connu un tel succès que nous la partageons maintenant gratuitement avec des centres de cancérologie et d’autres professionnels de la santé à travers le monde.
Leçon 2 : Une thérapie cellulaire CAR T antérieure produit de meilleurs résultats
Dans le passé, la thérapie cellulaire CAR T n’était approuvée que pour les patients qui avaient subi deux traitements infructueux – généralement une chimiothérapie et une greffe de cellules souches. Soit leur cancer n’a pas répondu, soit il a d’abord répondu, mais s’est ensuite aggravé. La thérapie cellulaire CAR T était un dernier recours lorsque les autres traitements échouaient.
Mais maintenant, nous commençons à prescrire une thérapie cellulaire CAR T à certains patients qui n’ont eu qu’un seul type de traitement qui n’a pas fonctionné. Les premières données d’essais cliniques suggèrent que la thérapie cellulaire CAR T est plus efficace pour traiter certains cancers que d’autres thérapies.
L’un de ces essais est ZUMA-12, mené par notre Sattva Neelapu, M.D. L’étude a révélé que les patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B qui ont reçu une thérapie cellulaire CAR T dans le cadre de leur traitement initial ont obtenu des taux de rémission complète beaucoup plus élevés que les patients qui n’ont pas reçu de thérapie cellulaire CAR T au début de leur traitement.
Les essais cliniques en cours produisant des résultats similaires, nous prévoyons que la thérapie cellulaire CAR T deviendra très bientôt le premier traitement prescrit pour certains cancers.
Leçon 3 : La thérapie cellulaire CAR T peut traiter plus de patients que nous ne le pensions initialement
Lorsque la thérapie cellulaire CAR T a fait ses débuts, les patients ne pouvaient l’obtenir qu’en s’inscrivant à un essai clinique. Le traitement était expérimental et n’était pas encore approuvé par la FDA.
Les essais cliniques ont des critères d’inclusion et d’exclusion stricts, ce qui signifie que les personnes ne peuvent s’inscrire que si elles remplissent certaines conditions. En règle générale, elles doivent appartenir à une certaine tranche d’âge, ne pas avoir de problèmes de santé chroniques ou très limités, ne pas prendre de médicaments qui interféreraient avec le médicament à l’essai, ne pas être enceintes et avoir une bonne fonction hépatique et rénale – ces deux organes jouent un rôle crucial dans la façon dont les médicaments sont métabolisés dans le corps.
Ces critères ont exclu de nombreux patients cancéreux dont le seul espoir de survie était la thérapie cellulaire CAR T.
Notre Loretta Stepped, MDont mené une étude clinique qui a montré des patients qui ne le faites pas répondre aux critères d’éligibilité pour les essais CAR T cell font aussi bien que les patients qui fais répondre aux critères. Grâce à ses recherches, les patients n’ont plus besoin de s’inscrire à des essais cliniques pour obtenir une thérapie cellulaire CAR T.
Cela nous a permis de traiter un nombre beaucoup plus important de patients grâce à la thérapie cellulaire CAR T qui sauve des vies. Dans bon nombre de ces cas, le cancer s’est propagé.
Leçon 4 : Nous devons aider les cellules CAR T à travailler plus fort et à durer plus longtemps
De nombreux patients obtiennent une rémission complète grâce à la thérapie cellulaire CAR T qui guérit essentiellement leur maladie. Mais pour certains, le cancer revient. Nous ne savons pas pourquoi cela se produit. Peut-être que les cellules CAR T s’épuisent et cessent de fonctionner. Ou peut-être qu’ils sont évincés par des cellules T ordinaires qui n’ont pas été repensées avec la protéine CAR. Ou peut-être que d’autres médicaments et traitements des patients interfèrent avec les cellules CAR T.
Nous travaillons maintenant pour apprendre comment faire fonctionner les cellules CAR T mieux et durer plus longtemps. Nous cherchons des réponses à des questions telles que : Est-ce que plusieurs perfusions de cellules CAR T fonctionnent mieux qu’une seule ? Certains médicaments peuvent-ils améliorer ou aggraver la persistance et la puissance des cellules CAR T ? Pouvons-nous ajouter des gènes aux cellules CAR T pour les rendre plus fortes ou supprimer des gènes qui les affaiblissent ?
La « persistance et la puissance » des cellules CAR T sont un sujet brûlant dans la communauté du cancer, et de nombreuses études sont en cours pour accroître nos connaissances.
Lessen 5: La capacité des cellules CAR T à traiter les tumeurs solides est limitée mais s’améliore
La thérapie cellulaire CAR T a révolutionné le traitement des cancers du sang, mais sa capacité à traiter les tumeurs solides reste limitée pour quatre raisons : les protéines sur les tumeurs solides sur lesquelles se concentrent les cellules CAR T se trouvent également à de faibles niveaux à la surface des cellules il est difficile pour les cellules CAR T de distinguer les cellules tumorales des cellules saines ; les protéines ciblées par les cellules CAR T se cachent parfois à l’intérieur des cellules tumorales et échappent à la détection ; les cellules cancéreuses dans le sang sont plus faciles d’accès, puisque les cellules CAR T sont infusées directement dans la circulation sanguine, et ; Les cellules CAR T se sont épuisées en essayant de pénétrer dans les tumeurs solides.
Les chercheurs travaillent à surmonter ces défis. Des progrès sont réalisés, notamment dans les cancers du poumon, du sein et du cerveau. Compte tenu du grand nombre d’essais cliniques en cours, nous verrons bientôt apparaître des traitements cellulaires CAR T conçus pour les tumeurs solides.
Leçon 6 : La demande de cellules CAR T dépasse l’offre
Il y a au moins 60 000 patients atteints de cancers du sang aux États-Unis chaque année pour lesquels les traitements conventionnels ne fonctionnent pas. Pour fournir des cellules CAR T à autant de personnes, nous devons accélérer la fabrication.
Les entreprises ne peuvent pas fabriquer des cellules CAR T assez rapidement. Il n’y a tout simplement pas assez de fabricants pour répondre à la demande. Parce que la thérapie est faite sur mesure pour chaque patient en utilisant ses propres cellules, c’est un processus lent. En règle générale, il faut cinq à six semaines avant que les cellules CAR T d’un patient soient prêtes à être perfusées. Certains patients ne peuvent pas attendre aussi longtemps.
Nous examinons donc d’autres alternatives, comme l’utilisation de lymphocytes T provenant de donneurs sains pour produire en masse une option prête à l’emploi. Les cellules CAR T seraient disponibles immédiatement, en attente dans le congélateur.
D’autres thérapies cellulaires similaires à la thérapie cellulaire CAR T sont également à l’étude pour des options potentielles prêtes à l’emploi, notamment les thérapies cellulaires CAR NK (tueur naturel) et TCR (récepteur des cellules T).
Katy Rezvani, M.D., Ph.D., et son équipe ajoutent la CAR aux cellules tueuses naturelles recueillies à partir du sang du cordon ombilical donné par les parents après la naissance d’un bébé. Un seul don de sang de cordon donne des centaines de doses de thérapie cellulaire CAR NK au profit de plusieurs patients. Ses cellules NK dérivées du sang de cordon ont été couronnées de succès dans les essais cliniques de patients qui ont obtenu une rémission avec une chimiothérapie et des greffes de cellules souches pour voir leur cancer réapparaître. Elle explore maintenant les cellules CAR NK pour le traitement de nombreux types de cancers à tumeur solide.
La thérapie cellulaire CAR T peut être un traitement salvateur
Cela fait moins de dix ans que notre premier patient a reçu une thérapie cellulaire CAR T. Bien qu’il reste encore du travail à faire, le traitement a sauvé la vie de nombreuses personnes. Un nombre important de patients traités avec des cellules CAR T seront des survivants à long terme. C’est phénoménal, étant donné que beaucoup ont eu une chance de survie mince, voire nulle.
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