Vulnérabilité SARS-CoV-2 RBD découverte – cible des anticorps contre les variantes

Les scientifiques ont développé avec succès des vaccins pour protéger les individus contre le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, qui est le virus responsable de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Cependant, tous les vaccins COVID-19 actuellement disponibles ont été conçus sur la base de la souche ancestrale SARS-CoV-2 apparue en 2019.

Étude: Un épitope de neutralisation large et puissant dans les coronavirus liés au SRAS. Biophysique et biologie computationnelle. Crédit d’image : Natalya Rozhkova / Shutterstock.com

Arrière plan

Des études antérieures ont montré que les vaccins COVID-19 provoquent une réponse immunitaire qui réduit la gravité de la maladie et l’incidence de l’infection. De plus, la vaccination a réduit le taux d’hospitalisation dû au COVID-19.

Depuis 2019, plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 sont apparues en raison de mutations génomiques continues. Ces variantes ont été classées en variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI) en fonction de leur taux de transmission, de leur virulence et de leur capacité à échapper à la protection immunitaire induite par la vaccination ou l’infection naturelle.

Actuellement, le SARS-CoV-2 Omicron VOC est la souche dominante en circulation dans le monde et s’est avéré résistant aux réponses d’anticorps neutralisants (nAb) déclenchées après la vaccination contre le COVID-19.

Une efficacité réduite de la plupart des anticorps monoclonaux thérapeutiques approuvés et de leurs mélanges, tels que BRII-196, LY-CoV555, REGN10987, REGN10933 et LY-CoV016, a également été signalée contre les infections à Omicron. Ainsi, il existe un besoin urgent de vaccins et/ou de traitements efficaces qui pourraient offrir une plus large gamme de protection contre les COV et VOI actuels et futurs du SRAS-CoV-2.

En règle générale, la puissance neutralisante et l’étendue des anticorps sont considérées comme s’excluant mutuellement. La majorité des attrapes actuels utilisés pour traiter le COVID-19 ciblent le site de liaison du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) (RBS) de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 ; ainsi, parce que les variants du SRAS-CoV-2 contiennent généralement la plupart de leurs mutations dans la région RBS, les attrapes sont moins efficaces.

Une étude antérieure a montré que les attrapes comme CR3022 qui peuvent cibler d’autres épitopes sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) présentent également une puissance de neutralisation réduite contre les variants du SRAS-CoV-2.

À propos de l’étude

Un nouveau Biophysique et biologie computationnelle Une étude a identifié avec succès un puissant épitope de neutralisation dans les coronavirus liés au SRAS (CoV), notamment le SRAS-CoV-1, le WIV1 et le SHC014. Dans cette étude, les scientifiques ont identifié une région sur le RBD de la protéine SARS-CoV-2 S, qui est ciblée par un groupe diversifié d’anticorps. De plus, l’anticorps thérapeutique ADG20 s’est avéré neutraliser les COV du SRAS-CoV-2, tels que la variante Omicron, ainsi que d’autres CoV.

Une étude précédente a montré que la neutralisation par ADG20 contre la variante Omicron était réduite de 20 fois par rapport à la variante Delta. Cet anticorps a été déterminé comme étant le plus efficace parmi plusieurs anticorps thérapeutiques.

La variante Omicron (BA.1) a évolué pour produire la sous-lignée BA.2 (B.1.1.529.2). Par rapport à la sous-lignée Omicron BA.1, BA.2 contient une réversion (S446G) et trois mutations supplémentaires de T376A, D405N et R408S, ainsi que d’autres mutations telles que S371F au lieu de S371L dans son RBD.

Des études récentes ont montré que BA.2 échappe à ADG20 et à d’autres anticorps comme S2X259 ciblant ce site. Cela pourrait être dû à des différences dans l’interaction entre le résidu 371 et le glycane N343.

De nombreux anticorps thérapeutiques ont été développés contre le SRAS-CoV-2, dont certains incluent le sotrovimab, le REGEN-COV, l’Evusheld et le bebtélovimab. Parmi ces anticorps, le bebtélovimab s’est avéré le plus efficace contre Omicron BA.1 et BA.2. Cependant, Evusheld s’est avéré efficace contre BA.2 mais pas contre BA.1.

0 Å2 tel que calculé par PISA (50) en utilisant les structures de ADG20 (cette étude), K398.22 (26), S2X259 (PDB 7RAL) (57), CR3022 (PDB 6W41 ) (9), S309 (PDB 6WPS) (24) et ACE2 (PDB 6M0J) (54). Les variantes du SARS-CoV-2 ainsi que le SARS-CoV-1 peuvent être neutralisés par ces anticorps, comme indiqué au bas du panneau.” classe=”img-arrondi” source=”https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg” srcset=”2000w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/201020540 /ri/1950/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 1950w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/1750/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 1750w, https https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/1550/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 1550w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/201020746 ri/1350/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 1350w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/1150/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 1150w, https: //d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/950/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 950w, h ttps://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/750/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 750w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20205743 /ri/550/src/images/news/ImageForNews_718767_16571624823649187.jpg 550w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20220706105443/ri/450/src/images/news/ImageForNews_718767_450w 450w” tailles=”(largeur minimale : 1200px) 673px, (largeur minimale : 1090px) 667px, (largeur minimale : 992px) calc(66.6vw – 60px), (largeur minimale : 480px) calc(100vw – 40px), calc(100vw – 30px)” style=”largeur : 2000px ; hauteur : 935 pixels ;” largeur=”2000″ hauteur=”935″/>Une région commune sur le RBD ciblée par des attrapes puissants et larges contre le SRAS-CoV-2. (A) Un diagramme de dispersion de la puissance de neutralisation des anticorps (IC50, ng/mL) contre (Haut) SARS-CoV-2 ancestral et (Bas) Omicron vs largeur de neutralisation, défini par le nombre de souches de CoV liées au SRAS neutralisées dans ce étude (10 souches au total, y compris les SARS-CoV-2 ancestraux, Alpha, Beta, Delta, Gamma, Mu, Omicron, SARS-CoV-1, pang17 et WIV1). (B) Tous les nAb puissants et larges ciblent une région qui s’étend d’une extrémité au RBS (vert) jusqu’au site CR3022 proximal (jaune). Les épitopes de chaque anticorps sont délimités par des lignes noires (en haut), où les domaines variables d’ADG20, K398.22 et S2X259 sont représentés en dessin animé avec des chaînes lourdes en sarcelle profonde et des chaînes légères en cyan clair (en bas). Les épitopes et le RBS sont définis par des résidus avec une BSA de> 0 Å2 tel que calculé par PISA (50) en utilisant les structures de ADG20 (cette étude), K398.22 (26), S2X259 (PDB 7RAL) (57), CR3022 (PDB 6W41 ) (9), S309 (PDB 6WPS) (24) et ACE2 (PDB 6M0J) (54). Les variants du SARS-CoV-2 ainsi que le SARS-CoV-1 peuvent être neutralisés par ces anticorps, comme indiqué en bas du panneau.

Résultats de l’étude

L’étude actuelle rapporte plusieurs mutations associées à la variante Omicron qui ont réduit la capacité de neutralisation des anticorps existants. Par exemple, LY-CoV016 se lie au RBS-A de plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 pour favoriser l’activité neutralisante. Cependant, dans le cas de la variante Omicron, la neutralisation ne se produit pas, car cette variante contient la mutation K417N, ce qui entraîne la perte d’un pont salin.

De même, des études précédentes ont rapporté que les anticorps AZD8895, REGN10933 et LY-CoV555 se lient au RBS-B du SRAS-CoV-2 pour favoriser la neutralisation. Cependant, la présence de certaines mutations comme E484A et Q493R dans la variante Omicron a conduit à une perte d’interactions polaires, ce qui a réduit le pouvoir de neutralisation de ces anticorps. De plus, la mutation N440K du variant Omicron a réduit le potentiel de liaison de AZD1061, REGN10987 et LY-CoV1404 au site RBS-D.

La mutation S371F dans la sous-lignée BA.2 réduit la capacité neutralisante du sotrovimab. Par conséquent, cet anticorps est efficace contre BA.1.

Les résultats de l’étude actuelle sont cohérents avec les observations structurelles d’études précédentes qui ont rapporté une neutralisation réduite ou abolie de l’AZD8895 contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5.

Une classe d’anticorps constitués de longues CDR H3 avec un motif YYDRxG a été découverte pour cibler le site CR3022 hautement conservé. Cet anticorps peut bloquer ACE2 sans se lier directement au RBS. Ces anticorps offrent une puissance extraordinaire contre les COV et les sarbecovirus à large spectre du SRAS-CoV-2.

conclusion

Dans la présente étude, les auteurs ont identifié les sites vulnérables du SARS-CoV-2 RBD, qui peuvent être ciblés par des anticorps. Cela pourrait atténuer les défis associés aux mutations qui réduisent l’efficacité des anticorps.