Une réponse auto-immune distincte au COVID-19 dévoilée

Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs examinent un vaste ensemble de données de patients atteints du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C) pour déterminer si leurs auto-anticorps ciblent un ensemble différent de protéines hôtes par rapport à des témoins plus sains.

Étude: Une réponse auto-immune croisée distincte dans le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C). Crédit d’image : Meletios Verras / Shutterstock.com

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.

Arrière-plan

L’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) peut entraîner une dérégulation à long terme du système immunitaire et un large éventail d’infections et de maladies secondaires, y compris les séquelles post-aiguës de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans adultes. Chez les enfants, alors que les résultats de COVID-19 sont généralement bénins, de rares cas évoluent vers le MIS-C.

Les symptômes du MIS-C, tels qu’une infection systémique, une fièvre prolongée, une conjonctivite, une éruption cutanée et, dans certains cas, des anévrismes de l’artère coronaire et une myocardite, sont similaires à ceux signalés dans les cas graves de la maladie de Kawasaki. Cependant, le MIS-C après une infection par le SRAS-CoV-2 se présente également comme un dysfonctionnement cardiaque, des problèmes gastro-intestinaux, des complications hématologiques telles que la lymphopénie et la thrombocytopénie, et diverses autres complications multi-organes.

L’auto-immunité et les altérations des réponses immunitaires adaptatives et innées dans le MIS-C ont également été liées à des signatures inflammatoires et cytokines distinctes, la réactivité croisée des auto-anticorps étant également impliquée dans le MIS-C.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des cohortes d’enfants ayant des antécédents de COVID-19 avec et sans MIS-C pour profiler les anticorps autoréactifs et les anticorps ciblant le SRAS-CoV-2 en utilisant l’immunoprécipitation et le séquençage des phages (PhIP-Seq), qui a été largement utilisé dans diverses maladies pour identifier de nouveaux auto-antigènes. Une bibliothèque à l’échelle du protéome humain composée de 768 000 éléments, qui a déjà joué un rôle déterminant dans la définition de biomarqueurs pour diverses maladies et l’identification de nouvelles conditions auto-immunes, a également été analysée.

La cohorte MIS-C comprenait 199 cas, tandis que la cohorte à risque comprenait 45 personnes qui avaient déjà été infectées par le SRAS-CoV-2 mais qui ne présentaient pas de MIS-C. Tous les patients avaient une infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par amplification d’acide nucléique, tandis que les patients MIS-C avaient des tests sérologiques supplémentaires.

Des essais de liaison de la luciférase fractionnée ont été utilisés pour le codage de l’acide désoxyribonucléique (ADN) des peptides d’intérêt. Des plasmides d’expression d’ADN spécifiques ont été utilisés pour les essais de liaison de radioligand.

L’apprentissage automatique par régression logistique a été utilisé pour identifier la présence de peptides différentiellement enrichis qui distinguent les échantillons MIS-C des échantillons témoins à risque. Le test de Kolmogorov-Smirnov a été utilisé pour identifier l’autoréactivité statistiquement enrichie. La validité des résultats a été confirmée à l’aide d’une cohorte indépendante comprenant des patients MIS-C et des enfants gravement touchés par une infection aiguë par le SRAS-CoV-2.

Les résultats de PhIP-Seq ont été normalisés par rapport à des témoins sains afin de déterminer si des peptides spécifiques étaient différentiellement enrichis par le témoin à risque ou les échantillons MIS-C. En outre, sur la base de la prédiction de l’affichage préférentiel des peptides dans les types d’antigènes leucocytaires humains (HLA) associés au MIS-C, les chercheurs ont évalué la présence de cellules T à réaction croisée spécifiques au MIS-C à l’aide de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) isolés des patients MIS-C et des témoins à risque.

Des séquences unicellulaires de PBMC obtenues auprès d’individus atteints d’infections asymptomatiques, légères ou graves du SRAS-CoV-2 ou de grippe, ainsi que de témoins sains, ont été utilisées pour analyser l’auto-immunité des cellules T et B contre SNX8, qui est une clé régulateur de la voie antivirale de la pathogenèse du MIS-C.

Résultats de l’étude

La réponse anticorps chez les patients MIS-C était différemment réactive au SNX8 et à un domaine spécifique de la protéine nucléocapside du SRAS-CoV-2 par rapport à la réponse anticorps des témoins à risque. De plus, la protéine SNX8 et cette région de la nucléocapside virale présentaient des similitudes biochimiques remarquables.

Les patients MIS-C avec des auto-anticorps contre SNX8 avaient également des lymphocytes T à réaction croisée avec la protéine SNX8 et la région de la nucléocapside virale SARS-CoV-2. Ces lymphocytes T à réaction croisée sont susceptibles de contribuer à la dérégulation immunitaire par l’élargissement des lignées de cellules immunitaires exprimant SNX8.

L’appariement fin des épitopes a également identifié l’épitope d’expression régulière [ML]Q[ML]PQG, qui était similaire dans SNX8 et le domaine de la protéine de la nucléocapside virale. Cet épitope semble également être partagé par les cellules B et T chez les patients MIS-C.

La protéine SNX8 est fonctionnellement liée à la voie de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS), et on pense que le MIS-C est associé à une réponse auto-immune accrue de SNX8 contre les tissus à forte expression de la voie MAVS. Les chercheurs pensent que ces résultats indiquent des similitudes avec d’autres maladies, telles que la maladie auto-immune paranéoplasique, où l’exposition à un nouvel antigène entraîne une auto-immunité.

conclusion

Les patients MIS-C présentent des réponses immunitaires contre un domaine protéique distinct de la nucléocapside SARS-CoV-2, qui est associé à une réactivité croisée avec la protéine SNX8.

Il a été découvert que la protéine SNX8 et le domaine de la protéine de la nucléocapside SARS-CoV-2 partageaient un épitope. Notamment, le ciblage de cet épitope par les cellules B et T suggère l’implication du mimétisme moléculaire, qui doit être exploré plus avant.

*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.