Une recherche dirigée par l’Université baptiste de Hong Kong dévoile le mécanisme d’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 et la cible thérapeutique du COVID-19

RAS DE HONG KONG – Sensibilisation des médias – 20 mars 2023 – Une étude menée par des scientifiques de l’Université baptiste de Hong Kong (HKBU) a identifié une protéase appelée MT1-MMP qui est un facteur hôte majeur derrière l’infectivité du virus SARS-CoV-2 dans le corps humain, ce qui conduit à l’infection par le COVID-19 et à une défaillance multiviscérale. En appliquant un anticorps humanisé appelé 3A2 qui peut inhiber l’activité de MT1-MMP, la charge virale des souris infectées a été réduite de près de 90 %. L’équipe de recherche a également démontré que la protéase est une cible thérapeutique potentielle pour le COVID-19.

Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue scientifique de renommée internationale Communication Nature.

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ACE2 comme un récepteur pour l’entrée des cellules du SRAS-CoV-2

La vaccination peut protéger les personnes contre le COVID-19 et ses complications potentielles, mais elle n’est pas toujours efficace chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli ou contre certaines variantes préoccupantes du COVID-19. Ainsi, le développement d’un traitement plus efficace contre le COVID-19 reste un énorme défi dans l’ère post-vaccinale. Comprendre le mécanisme d’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 est essentiel pour freiner la propagation du virus, et cela facilitera également la recherche de nouveaux traitements contre le COVID-19.

Le SRAS-CoV-2 nécessite l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), une protéine présente sur la membrane des cellules humaines, comme récepteur pour l’entrée cellulaire. Bien que les poumons soient le principal organe affecté par l’infection par le SRAS-CoV-2, seule une petite proportion de cellules pulmonaires expriment l’ACE2.

Des études antérieures ont révélé que l’infection d’organes à faible niveau d’expression d’ACE2 par le SRAS-CoV-2 est rendue possible par une forme soluble d’ACE2. L’ACE2 soluble se lie au SRAS-CoV-2, transporte le virus vers les cellules à faible niveau d’expression de l’ACE2 et facilite son entrée dans les cellules.

MT1-MMP médie l’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2

Une équipe de recherche dirigée par Dr Xavier Wong Hoi-leongprofesseur adjoint de la division d’enseignement et de recherche de l’École de médecine chinoise de HKBU, en collaboration avec Dr Yuan Shuofengprofesseur adjoint du département de microbiologie de l’Université de Hong Kong, a étudié plus en détail comment la régulation physiologique de l’excrétion d’ACE2 soluble contribue à l’étiologie du COVID-19.

L’équipe a découvert que l’infection par le SRAS-CoV-2 entraîne une activation accrue de MT1-MMP, une protéase cruciale pour de nombreux processus physiologiques. MT1-MMP médie la libération d’ACE2 soluble à partir de cellules exprimant ACE2. Cet ACE2 soluble se lie à son tour aux protéines de pointe du SRAS-CoV-2 et le transporte vers les cellules non infectées avec de faibles niveaux d’expression d’ACE2.

Notamment, l’équipe a démontré que l’introduction d’ACE2 soluble dans l’homme permet au SRAS-CoV-2 d’infecter les poumons d’une souche de souris de laboratoire (souris C57BL/6) qui est naturellement insensible à l’infection par le SRAS-CoV-2 en raison de l’incompatibilité de son ACE2 de souris et les protéines virales de pointe. Les résultats dévoilent le mécanisme par lequel le virus détourne les enzymes de l’hôte pour améliorer son pouvoir infectieux, déclenchant des infections multi-organes.

Blocs d’anticorps 3A2 MT1-MMP activité

Pour étudier les fonctions de MT1-MMP et son impact sur l’infection virale, les chercheurs ont utilisé des cellules humaines pour créer des organoïdes, une structure tissulaire 3D cultivée in vitro pour ressembler et modéliser différents organes en laboratoire.

Ils ont découvert que le blocage de l’activité MT1-MMP avec l’anticorps monoclonal 3A2 épuisait efficacement les niveaux solubles d’ACE2 et réduisait le degré d’infection du SRAS-CoV-2 dans les organoïdes pulmonaires, cardiaques et hépatiques humains de 60 à 80 %. Des résultats cohérents ont été obtenus en utilisant la souche originale de SARS-CoV-2, ainsi que des variantes préoccupantes, telles que Delta et Omicron. Les résultats démontrent que MT1-MMP est un facteur hôte majeur qui intervient dans l’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2, et qu’il s’agit également d’une cible thérapeutique potentielle pour les médicaments COVID-19.

Les chercheurs ont en outre testé les effets de l’application de 3A2 dans un modèle de souris COVID-19. Un groupe de 11 souris a été traité avec soit 3A2 soit des témoins véhicule. Des souris plus âgées ont été utilisées dans l’expérience car la vieillesse est un facteur de risque majeur de symptômes graves et de mortalité pour COVID-19. Les résultats montrent que 3A2 a réduit la charge virale du SRAS-CoV-2 de près de 90 % et a considérablement atténué les dommages aux tissus pulmonaires résultant de l’infection.

MT1-MMP comme un cible thérapeutique

Le Dr Wong a déclaré: “Deux défis majeurs lorsqu’il s’agit de développer des médicaments COVID-19 sont de savoir comment améliorer les résultats du traitement pour les patients dont le système immunitaire est affaibli et comment maintenir l’efficacité des médicaments” sur différentes souches virales. Le 3A2 a un bon potentiel pour devenir un médicament efficace pour guérir le COVID-19 car il s’oppose à l’activité de MT1-MMP, au lieu de renforcer l’immunité des patients ou d’agir directement sur le virus.

“Nos études précédentes ont démontré que 3A2 offre également une protection contre l’obésité et le diabète, deux facteurs de risque majeurs de symptômes graves et de mortalité pour COVID-19. Par conséquent, 3A2 pourrait être particulièrement adapté aux groupes à haut risque, y compris les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies métaboliques. Il pourrait également être efficace contre les coronavirus émergents à l’avenir, car l’ACE2 est une porte d’entrée pour de nombreux virus de ce type avec des mécanismes d’entrée cellulaire similaires. D’autres recherches et expériences sur 3A2 sont nécessaires avant qu’il puisse être appliqué chez l’homme.

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