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Les métastases cancéreuses sont une cause majeure de décès liés au cancer. Une équipe de recherche à Université de la ville de Hong Kong (CityU) ont récemment identifié une protéine qui déclenche la migration des cellules cancéreuses du foie et du pancréas et les métastases, et est corrélée avec le raccourcissement de la durée de survie des patients. Les résultats de la recherche ont été vérifiés par in vitro et en direct modèles, étayés par des données cliniques, et devraient fournir une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer.
« La métastase du cancer est un processus complexe. On sait que la rigidité des tumeurs et des tissus environnants augmente avec la croissance tumorale, ce qui crée des espaces confinés ou des pistes de pores en forme de canaux pour la migration des cellules tumorales et les métastases dans plusieurs types de cancer. Mais le mécanisme de cette migration confinée reste incertain », a déclaré le professeur Michael Yang Mengsu, vice-président (recherche et technologie) et professeur titulaire de la chaire Yeung Kin Man de sciences biomédicales à CityU, qui a dirigé la recherche interinstitutionnelle. “Nous visons à étudier en profondeur le mécanisme des métastases cancéreuses et à identifier de nouveaux gènes et protéines qui lui sont liés.”
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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le type le plus courant de la deuxième cause de décès par cancer dans le monde – le cancer du foie. L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un autre cancer très agressif avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 10 %. Les deux présentent une caractéristique typique des tumeurs solides avec un dépôt excessif de matrice extracellulaire (ECM) contenant des pores confinés ou des pistes en forme de canaux qui permettent la migration des cellules cancéreuses. L’équipe a donc choisi ces deux types de cancer différents comme sujets d’étude.
Développer des méthodes pour étudier le mécanisme de la migration
En collaboration avec le deuxième hôpital affilié de l’Université médicale de Chongqing (CQMU), l’équipe du professeur Yang a d’abord recueilli des échantillons de CHC et de PDAC pour analyse chez 153 et 63 patients, respectivement, qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie ou de radiothérapie avant la chirurgie. L’équipe a également obtenu des lignées cellulaires humaines de cancer du foie et de cancer du pancréas auprès des National Institutes of Health aux États-Unis.
“Le principal défi consistait à simuler le microenvironnement complexe du cancer”, a expliqué le professeur Yang. « Mais il manque des modèles d’étude de la migration cellulaire en milieu confiné. Nous avons donc développé une série de plateformes multidimensionnelles et 2D et 3D in vitro et en direct modèles pour étudier de manière approfondie le processus de migration cellulaire.
Ces plates-formes et modèles comprennent des puces microfluidiques pour la migration de cellules individuelles et collectives, et des hydrogels de différentes rigidités pour des tests d’invasion 3D afin de simuler la en direct environnement. L’équipe a également utilisé le séquençage de nouvelle génération (NGS) et la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) pour déterminer les gènes et les protéines différentiellement exprimés dans les tissus cancéreux.
LH1 comme facteur clé dans la promotion de la migration confinée des cellules HCC et PDAC
Sur la base de l’analyse transcriptomique avec NGS et de l’analyse protéomique avec LC-MS, l’équipe a identifié une protéine appelée lysyl hydroxylase 1 (LH1) comme l’une des protéines les plus significativement surexprimées dans les tissus HCC. Les puces microfluidiques et les modèles d’invasion 3D qu’ils ont développés ont démontré la capacité de LH1 à favoriser une migration confinée à des niveaux multidimensionnels, y compris la vitesse et la capacité d’invasion des cellules HCC et PDAC. Les effets peuvent être supprimés en abattant l’expression de LH1.
Ils ont également démontré que LH1 pouvait lier et stabiliser Septin2 (SEPT2), une protéine qui joue un rôle essentiel dans la préparation des cellules à une forte demande de migration mécanique, pour favoriser la formation d’un réseau d’actine. Le réseau d’actine est l’élément le plus dynamique du cytosquelette, est distribué dans tout le cytoplasme cellulaire et contrôle la mécanique et la motilité cellulaires. Ainsi, la formation accrue du réseau d’actine peut favoriser la migration confinée et la métastase des cellules HCC et PDAC.
Un taux élevé de LH1 exprimé entraîne un mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer
L’équipe de recherche a également analysé la corrélation entre LH1 et le pronostic (c’est-à-dire le développement de la maladie et le risque de rechute) des patients HCC et PDAC. Les échantillons cliniques ont montré que les patients avec une expression plus élevée de LH1, avec un mauvais pronostic, n’avaient que la moitié du taux de survie du groupe à faible expression de LH1.
De plus, les patients HCC et PDAC avec une expression élevée de LH1 ont connu une durée de survie globale plus courte entre la date du diagnostic et le décès de 39 et 17 mois, respectivement, contre 86 et 22 mois pour les patients avec un niveau inférieur de LH1. En outre, leur durée de survie sans maladie entre le traitement primaire et la rechute de la maladie était de 11,5 et 14 mois, respectivement, contre 41 et 19 mois pour les patients ayant un taux de LH1 inférieur.
« Les plateformes et les méthodes que nous avons développées offrent une approche unique pour étudier la migration confinée des cellules cancéreuses », a déclaré le professeur Yang. « Nous avons démontré que la LH1 favorise la migration confinée et la métastase des cellules cancéreuses en stabilisant SEPT2, et qu’une LH1 élevée est associée à un mauvais pronostic des patients HCC et PDAC. Les résultats devraient fournir une nouvelle cible potentielle pour le diagnostic du cancer et le développement de médicaments.
Référence: Yang Z, Zhou L, Si T, et al. La lysyl hydroxylase LH1 favorise la migration confinée et la métastase des cellules cancéreuses en stabilisant Septin2 pour améliorer le réseau d’actine. Mol Cancer. 2023;22(1):21. est ce que je: 10.1186/s12943-023-01727-9
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