Des chercheurs allemands ont développé une capside de virus adéno-associé modifiée qui a une plus grande affinité pour les cellules hépatiques.
La plupart des thérapies géniques émergentes pour l’hémophilie B utilisent des vecteurs de virus adéno-associés (VAA) pour délivrer du matériel génétique dans les cellules hépatiques cibles. Les vecteurs AAV sont constitués d’une capside protéique qui s’enroule autour d’un génome d’ADN. Avec la thérapie génique de l’hémophilie B, le génome contient des instructions génétiques pour la production du facteur IX, qui est le facteur de coagulation manquant dans l’hémophilie B. Lorsque la capside se lie à une cellule hépatique, le matériel génétique est non enrobé et libéré dans la cellule. Les cellules hépatiques sont la cible de la thérapie génique de l’hémophilie parce qu’elles sont le principal site de production du facteur de coagulation sanguine.
Dans certains cas, certains facteurs du patient, tels que les protéines sanguines ou les anticorps neutralisants, peuvent interagir avec la capside et interférer avec sa capacité à convertir les cellules cibles. Les vecteurs viraux peuvent également cibler d’autres cellules en plus des cellules hépatiques et libérer leur charge génétique au mauvais endroit. Pour cette raison, les chercheurs continuent de modifier les vecteurs viraux dans le but d’améliorer l’efficacité de la conversion des cellules cibles et de minimiser la perte de vecteurs porteurs par déviation vers des zones non ciblées.
Dans une étude publiée en août 2022 dans la revue Hépatologie, une équipe de chercheurs en Allemagne a cherché à faire exactement cela en modifiant les capsides AAV2 pour développer un nouveau vecteur viral avec plus d’affinité envers les cellules hépatiques. En modifiant génétiquement des vecteurs AAV2, l’équipe a dérivé deux nouvelles variantes, MLIV.K et MLIV.A, qui étaient nettement meilleures pour cibler les cellules hépatiques que leur vecteur parent.
Lorsqu’ils ont été testés dans un modèle murin d’hémophilie B, les résultats ont montré que MLIV.K et MLIV.A étaient jusqu’à quatre fois meilleurs pour restaurer l’activité du facteur IX que le vecteur AAV2. Les mêmes résultats ont été observés dans des expériences utilisant des cellules hépatiques humaines.
L’auteur principal Nadja Meumann, Ph.D., de la faculté de médecine de Hanovre, a déclaré dans un communiqué de presse : “Dans notre travail, nous avons recherché des variantes d’AAV qui, d’une part, ciblent précisément le foie et ne s’égarent pas dans d’autres tissus et , en revanche, échappent aux anticorps neutralisants »,
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires avant d’appliquer les résultats de l’étude chez l’homme, Meumann et ses collègues notent que ces nouvelles variantes de vecteurs peuvent aider à surmonter les défis liés à la neutralisation des anticorps dirigés contre les vecteurs AAV. De plus, une réponse plus robuste du facteur IX pourrait permettre une réduction de la posologie en milieu clinique, ce qui pourrait réduire le coût d’une thérapie déjà très coûteuse.
