Une nouvelle approche vaccinale optimisée cible la variabilité du virus de l’hépatite C

Dans une étude publiée dans Rapports scientifiques, des chercheurs espagnols ont développé une méthode pour concevoir des vaccins contre des virus très variables comme le virus de l’hépatite C (VHC) en utilisant l’optimisation combinatoire.

Ils ont découvert que la méthode pourrait créer des vaccins à cellules dendritiques (DC) sûrs et immunogènes contre les peptides du VHC, à savoir STG et DYP, induisant des réponses antivirales significatives et suggérant une applicabilité plus large.

Étude: Test d’un candidat vaccin contre le virus de l’hépatite C conçu par optimisation combinatoire. Crédit d’image : GroundPicture/Shutterstock.com

Arrière-plan

L’hépatite C représente un fardeau sanitaire mondial important, avec 58 millions de personnes touchées et 290 000 décès enregistrés en 2019. Transmis principalement par l’utilisation de drogues injectables, le VHC chronique peut entraîner de graves maladies du foie, notamment la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

Malgré le succès récent des antiviraux à action directe, des défis subsistent, comme la réinfection par le VHC. L’Organisation mondiale de la santé vise une réduction de 90 % de l’hépatite C d’ici 2030, soulignant la nécessité d’un vaccin efficace contre le VHC pour accélérer cet objectif et relever les divers défis associés au virus.

Le VHC est un virus à acide ribonucléique (ARN) simple brin de taille 60 nm, appartenant à la Flaviviridés famille et connue pour son taux de mutation élevé.

Le développement d’un vaccin contre le VHC a été entravé par plusieurs défis, tels que la variabilité génétique du virus, le rôle peu clair de la protection des lymphocytes T, le manque de système de culture et de modèles animaux appropriés, et le manque de compréhension de la structure des protéines de l’enveloppe.

De plus, le seul essai clinique de phase II mené avec un candidat vaccin contre le VHC a prouvé son inefficacité contre l’infection chronique. Les études de prévalence basées sur l’ARN et les anticorps anti-VHC pourraient ne pas pleinement saisir l’efficacité du vaccin, ce qui souligne la nécessité de stratégies informatiques proposant des modèles qui stimulent les réponses immunitaires humorales et cellulaires aux épitopes du VHC.

Pour répondre à ce besoin, les chercheurs de la présente étude ont développé et validé une nouvelle procédure de conception de vaccins visant à offrir une protection contre toutes les variantes.

À propos de l’étude

Dans un premier temps, la structure du VHC humain a été évaluée pour identifier des candidats vaccins comprenant des épitopes de lymphocytes B et T. Les chercheurs ont sélectionné la glycoprotéine de l’enveloppe E2 comme cible des candidats vaccins, car elle est la plus ciblée dans les infections par le VHC, au lieu de la protéine C de la nucléocapside.

Au total, 1 803 variantes ont été obtenues à partir de la base de données européenne du VHC et 439 épitopes pertinents ont été sélectionnés à partir de la base de données et des ressources d’analyse des épitopes immunitaires (IEDB).

Des poids ont été attribués à chaque épitope en fonction des résultats des analyses de lymphocytes T, des analyses de lymphocytes B et des analyses de ligands du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui ont été classées comme hautement positives, moyennement positives, faiblement positives et négatives.

Un critère λ-superstring a été appliqué à l’algorithme de programmation en nombres entiers pour optimiser les vaccins candidats. Le candidat vaccin final a été choisi avec une longueur de 39 acides aminés et λ = 1,889, comme une union de 13 épitopes.

Il a été développé en joignant de manière disjonctive deux chaînes peptidiques abrégées en STG (le peptide le plus long) et DYP (le peptide le plus court), qui ont été synthétisées séparément et utilisées dans les tests. Des CD dérivées de la moelle osseuse de souris sans aucun peptide ont été utilisées comme contrôles dans les tests.

En outre, des expériences de validation de principe ont été menées sur des souris pour évaluer l’innocuité et l’immunogénicité du candidat vaccin.

La sécurité a été évaluée in vitro en étudiant l’apoptose des cellules et la toxicité et vivant en mesurant les niveaux d’interleukine 1 (IL-1) dans les sérums de souris. Les vaccins ont été préparés en chargeant les peptides dérivés du VHC dans des macrophages ou des CD.

Les réponses immunitaires locales ont été évaluées par l’induction de réactions d’hypersensibilité de type retardé (DTH). Les réponses des lymphocytes T ont été mesurées par cytométrie en flux, les cytokines dans les sérums de souris ont été mesurées à l’aide de kits multiparamétriques et les niveaux d’anticorps ont été mesurés à l’aide d’un test immuno-enzymatique (ELISA).

L’analyse statistique comprenait l’utilisation du test de Shapiro-Wilk et du test de Student. t-test. Les expériences ont été menées en triple.

Résultats et discussion

La pureté des cordes synthétisées s’est avérée être de 98,5 %. Le candidat vaccin choisi a montré des résultats positifs pour les trois types de tests. Les vaccins DC contenant des peptides du VHC se sont révélés sûrs à la fois in vitro (viabilité cellulaire jusqu’à 98,5 %, apoptose <4,5 %) et vivant (IL-1 level <1.3 pg/ml).

L’analyse DTH a montré que les CD chargées de peptides du VHC présentaient des réponses immunitaires locales 5,6 à 12 fois plus élevées que les réponses provoquées par les témoins.

Selon les résultats, les vaccins DC contenant le peptide STG ont montré une plus grande efficacité que ceux contenant le peptide DYP.

Cela a été indiqué par une réponse accrue des cytokines antivirales au STG. De plus, une augmentation a été observée dans les lymphocytes T spécifiques de STG (CD4 + et CD8 +) et les anticorps (immunoglobuline G) qui non seulement réagissaient avec STG mais également réagissaient de manière croisée avec les protéines d’enveloppe E1 et DYP, suggérant leur application universelle potentielle contre VHC.

Conclusion

En conclusion, la présente étude dévoile une nouvelle approche de conception de vaccins, démontrant son efficacité dans le développement d’un vaccin contre l’hépatite C. Le vaccin développé selon cette approche s’est avéré sûr et immunogène chez la souris.

La méthode pourrait être adaptée pour lutter contre d’autres virus à taux de mutation élevé pour lesquels il manque actuellement des vaccins efficaces. À l’avenir, surmonter les limites élevées des coûts de calcul de la méthode pourrait ouvrir une voie prometteuse pour faire progresser le développement de vaccins dans des domaines difficiles.