Un cœur brisé se réparera avec le temps. Cependant, ce n’est pas le cas pour les tissus cardiaques suite à une crise cardiaque. Alors que la peau et de nombreux autres tissus du corps conservent la capacité de se réparer après une blessure, le cœur n’a pas cette capacité. Les cellules cardiaques se divisent rapidement au cours du développement embryonnaire et fœtal pour former le tissu cardiaque et le myocarde. Cependant, lorsque les cellules cardiaques mûrissent à l’âge adulte, elles atteignent un état terminal où elles ne peuvent plus se diviser.
La réparation du muscle cardiaque après une crise cardiaque est à l’avant-garde de la recherche cardiaque, et les chercheurs étudient les moyens de persuader les cellules du muscle cardiaque de se régénérer. Aujourd’hui, les ingénieurs biomédicaux de Duke ont développé une nouvelle stratégie à partir d’un endroit improbable : le cancer.
Dans leur nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiques dans un article intitulé «Effets dépendants du temps du BRAF-V600E sur le cycle cellulaire, le métabolisme et la fonction dans le myocarde modifié», les chercheurs de Duke ont exploité une puissante mutation trouvée dans le mélanome qui peut pousser les muscles cardiaques à se multiplier dans des modèles de laboratoire de tissu cardiaque.
“Les cellules matures du muscle cardiaque ne se divisent généralement pas, nous avons donc pensé qu’il nous faudrait une mutation génétique particulièrement forte pour les convaincre de se multiplier”, a déclaré Nenad Bursac, PhD, professeur de génie biomédical à Duke. “MAPK est une voie bien comprise qui, lorsqu’elle est mutée, peut être assez agressive pour induire la prolifération des cancers, c’est pourquoi nous avons choisi de l’examiner.”
Dans l’étude, Bursac et Nicholas Strash, étudiant au doctorat, ont étudié les cellules cardiaques néonatales de rat cultivées dans un environnement d’hydrogel 3D. Développé par le laboratoire depuis plus d’une décennie, l’environnement hydrogel fournit les signaux nécessaires à la croissance et à la maturation des cellules pour former des tissus musculaires cardiaques semblables à ceux d’un adulte, où la division cellulaire s’arrête naturellement.
Deux coupes transversales de tissu cardiaque de rat modifié montrant la mutation BRAF à l’œuvre. La cellule altérée par BRAF sur la droite contient davantage d’ADN nouvellement synthétisé (en vert), ce qui montre que la mutation induit la division cellulaire. [Nicholas Strash, Duke University]Dans une tentative de diviser et de repousser le muscle, les chercheurs l’ont infecté avec un virus chargé d’un gène BRAF muté. Suivant son comportement normal, le virus a inséré le gène muté dans les cellules, le faisant ainsi devenir une partie de l’ADN des cellules. Les chercheurs ont ensuite introduit un médicament qui a provoqué l’activation des gènes BRAF mutés.
Comme pour le cancer de la peau, une fois activés, les gènes mutants ont fait entrer les cellules du muscle cardiaque dans la synthèse d’ADN, mais non sans inconvénients.
“Une fois que les cellules ont commencé à entrer dans leur phase de multiplication, elles ont également commencé à démonter la machinerie qui leur permet de se contracter et de pomper le sang lorsqu’elles se trouvent dans le cœur”, a déclaré Strash. « Cela a fait perdre au tissu dans son ensemble environ 70 % de sa force contractile, ce qui est assez dramatique. L’une des raisons à cela est que presque toutes les cellules des tissus ont été infectées par le virus.
Avec la perte de force qui l’accompagne, le dosage et la durée de l’activation du gène doivent être contrôlés avec précision. Il y a donc beaucoup à faire avant toute utilisation potentielle chez des patients humains.
Les chercheurs devront appliquer un système de distribution différent, capable de transmettre les gènes aux cellules appropriées d’une manière que les cliniciens peuvent entièrement contrôler. Un autre obstacle sera de déterminer comment relancer la régénération du tissu cardiaque sans provoquer une perte de résistance du tissu.
Imagerie colorée d’une coupe transversale de tissu cardiaque modifié montrant une différence dans les sarcomères musculaires, qui sont des structures nécessaires à de fortes contractions musculaires. Comparé au tissu témoin (à gauche), qui présente le motif rayé attendu pour les sarcomères, le tissu exprimant le gène BRAF muté (à droite) a un aspect très désorganisé, ce qui a probablement contribué à la perte de force observée. [Nicholas Strash, Duke University]Les chercheurs pensent qu’il pourrait y avoir une fenêtre pendant laquelle l’activité du gène muté pourrait être arrêtée après le début de la réplication, mais avant que la machinerie contractile ne soit affectée dans une grande partie du cœur. Ou bien il pourrait y avoir une opportunité d’administrer un deuxième traitement qui pourrait inciter les cellules à reconstruire la machinerie de pompage démantelée après la prolifération.
À l’avenir, les chercheurs envisagent d’étudier le fonctionnement de cette stratégie dans le cœur des animaux vivants et de la comparer aux résultats de leurs tests en laboratoire. Travailler avec des animaux vivants permettra également de mieux comprendre quels autres gènes et processus sont activés par le gène BRAF muté.
“Le cœur n’a essentiellement pas de cancer primaire, et c’est presque unique qu’il n’en soit pas ainsi”, a déclaré Bursac. « L’introduction de cette mutation cancéreuse dans le cœur est évidemment un résultat artificiel qui ne se produit pas naturellement. L’étudier dans des tissus cultivés en laboratoire est une grande étape vers la compréhension de ce que fait l’ensemble de cette voie de signalisation dans le cœur, ce qui pourrait avoir des avantages au-delà des thérapies régénératives.
2024-01-26 05:57:22
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