Une étude révèle une cible potentielle pour le traitement de précision du cancer colorectal

Selon une nouvelle étude de Yale, les tumeurs colorectales trouvées chez les hommes porteurs d’une certaine mutation génétique présentent un métabolisme différent de celles trouvées chez d’autres patients. Une différence clé dans ces tumeurs, ont découvert les chercheurs, est une tendance réduite à subir la mort cellulaire, une découverte qui pourrait révéler une nouvelle voie potentielle pour le traitement de précision du cancer colorectal.

L’étude a été publié 20 avril dans la revue Redox Biology.

Les cellules cancéreuses subissent des changements métaboliques afin de générer le carburant dont elles ont besoin pour se développer et se répliquer.

“La tumeur s’adapte pour survivre, elle va donc recâbler le métabolisme pour s’assurer qu’elle peut rester en vie et se développer », a déclaré Caroline Johnsonprofesseur agrégé d’épidémiologie à la Yale School of Public Health et co-auteur principal de l’étude.

Parce que ces changements métaboliques sont si critiques pour la survie des cellules cancéreuses, ils peuvent également être des cibles pour le traitement, selon les chercheurs.

Environ 40 % des patients atteints d’un cancer colorectal présentent une mutation dans un gène connu sous le nom de KRAS. Lorsqu’il n’est pas muté, le gène KRAS code pour une protéine qui favorise la croissance et la division cellulaires normales. Mais les versions mutées du gène sont liées à plusieurs types de cancer, notamment le cancer du poumon, le cancer du pancréas et le cancer colorectal.

Les tumeurs colorectales porteuses de cette mutation sont plus résistantes aux médicaments que les autres, ce qui les rend plus difficiles à traiter.

Les chercheurs de Yale se sont demandé si les différences métaboliques pouvaient jouer un rôle.

“Notre objectif était de voir s’il y avait des voies métaboliques altérées spécifiques dans les tumeurs avec des mutations de KRAS », a déclaré Hong Yanassocié postdoctoral dans le laboratoire de Johnson et auteur principal de l’étude.

Pour l’étude, les chercheurs ont utilisé des échantillons de tissus de 200 patients, y compris des échantillons de tissus du côlon de 39 patients en bonne santé, des échantillons de tumeurs de 60 patients présentant des mutations de KRAS et des échantillons de tumeurs de 101 patients sans mutations de KRAS. Ils ont ensuite analysé les métabolites – de petites molécules produites par divers processus biologiques – trouvés dans ces tissus.

Ils ont constaté que non seulement il y avait des différences de métabolites entre les tumeurs et les tissus sains, mais aussi entre les tumeurs trouvées chez les hommes et celles trouvées chez les femmes et entre les tumeurs des hommes avec des mutations KRAS et des hommes sans.

Une analyse plus approfondie a révélé que par rapport aux autres patients, les hommes porteurs de mutations de KRAS avaient des cellules tumorales avec une ferroptose supprimée, qui est un type de mort cellulaire.

“Vous voulez que la mort cellulaire se produise dans le cancer. Vous voulez que les médicaments tuent les cellules. Il est donc important que la ferroptose se produise », a déclaré Johnson.

Dans un ensemble de données séparé, les chercheurs ont examiné les gènes qui régulent la ferroptose dans les cellules. Renforçant leur découverte initiale, ils ont observé que l’expression de ces gènes différait entre les tumeurs mutées par KRAS chez les hommes et les tumeurs trouvées chez d’autres patients.

Une plus grande expression de certains de ces gènes était également liée à des taux de survie à cinq ans plus faibles pour les hommes atteints de cancer colorectal avec des mutations de KRAS, ont déclaré les chercheurs.

“Nos découvertes étaient assez inattendues », a déclaré Yan. “En particulier les différences d’expression des gènes, qui étaient fortes.”

Les résultats pourraient également ouvrir de nouvelles opportunités pour le traitement du cancer colorectal, ont déclaré les chercheurs.

“Cela révèle une nouvelle cible pour un traitement basé sur la précision », a déclaré Johnson. “Nous pourrons peut-être adapter le traitement en fonction du sexe et du statut de mutation.”

À l’avenir, par exemple, un médicament ciblant la ferroptose pourrait être utilisé pour traiter les hommes porteurs de mutations KRAS.

Parmi les premières étapes vers cet objectif, a déclaré Johnson, serait de valider ces résultats dans des échantillons de patients supplémentaires et d’utiliser des modèles de souris pour répondre à des questions plus ciblées, que son laboratoire explore.

“Nous utilisons également l’apprentissage automatique pour identifier des biomarqueurs supplémentaires liés au cancer colorectal », a déclaré Yan.

Parmi les autres auteurs de Yale figurent Ronan Talty, Abhishek Jain, Yuping Cai, Jie Zheng, Xinyi Shen, Marcus Bosenberg et Sajid Khan.