Une étude de recherche a jeté un nouvel éclairage sur la progression des dystrophies musculaires congénitales telles que le syndrome de Walker-Warburg, apportant l’espoir d’une meilleure compréhension, d’un diagnostic précoce et de traitements de ces troubles mortels.
Publié en mars dans le Journal of Biological Chemistry, la recherche a été dirigée par des scientifiques du laboratoire de Vlad Panin, professeur au Département de biochimie et biophysique dans le Texas A&M Collège d’agriculture et des sciences de la vie. L’étude est intitulée “La protéine tyrosine phosphatase 69D est un substrat de la protéine O-mannosyltransférase 1-2 qui est nécessaire pour le câblage des axones sensoriels chez la drosophile.” L’auteur principal est Pedro Monagas-Valentin, l’un des doctorants de Panin.
L’étude révèle de nouvelles façons dont les mutations génétiques observées chez les patients atteints de dystrophies musculaires peuvent entraîner des maladies et créer des problèmes neurologiques. À savoir, les mutations perturbent la fonction d’un gène nouvellement découvert et empêchent les neurones de former correctement des connexions. La recherche a utilisé les mouches des fruits comme système modèle et a des implications pour les humains.
Avec l’aimable autorisation de Pedro Monagas–Valentine
Ce cerveau de mouche des fruits montre la mutation que la nouvelle étude associe aux dystrophies musculaires. La mouche a des défauts de câblage dans les axones sensoriels, représentés en vert fluorescent.
Les bailleurs de fonds de la recherche comprenaient le Instituts nationaux de la santé et le Texas A&M AgriLife Institute pour l’avancement de la santé par l’agriculture.
Syndrome de Walker-Warburg et autres dystrophies musculaires
Les syndromes de Walker-Warburg et muscle-œil-cerveau sont des dystrophies musculaires rares et sévères. Généralement diagnostiquées chez les très jeunes enfants, ces affections évoluent rapidement. Ils affectent les muscles squelettiques, cardiaques et pulmonaires ainsi que le cerveau, les yeux et d’autres organes. Aucun remède n’existe pour ces maladies et les patients ne survivent généralement pas jusqu’à l’âge adulte.
“Certains gènes affectés dans ces troubles sont connus”, a déclaré Panin. “Mais beaucoup reste inconnu sur la façon dont ces défauts génétiques affectent les processus moléculaires et cellulaires pour causer des problèmes neurologiques et autres.”
Ce manque de compréhension des mécanismes pathologiques entrave le développement de traitements et de diagnostics efficaces, a-t-il déclaré.
Un problème lié à la biologie du sucre
De nombreuses mutations génétiques qui se produisent avec les dystrophies musculaires affectent quelque chose de difficile à étudier, a déclaré Panin, et c’est la façon dont notre corps construit et utilise des sucres complexes.
Les sucres, appelés glycanes, sont fabriqués par tous les êtres vivants. En plus du stockage et de la régulation de l’énergie, les glycanes ont d’innombrables fonctions qui régulent d’autres molécules dans les cellules animales.
“Il y a quatre ‘langues’ de la vie, si vous y réfléchissez en général”, a déclaré Panin. “Deux sont les protéines et les acides nucléiques comme l’ADN et l’ARN. Et il y a deux autres langages : les lipides et les glycanes. Le quatrième est sans doute le «langage» le plus complexe, et c’est ce que nous étudions en tant que glycobiologistes.
Les glycanes peuvent être complexes et ramifiés. Contrairement à l’ADN ou aux protéines, ils ne sont pas créés à partir d’un modèle génétique. Les mutations chez les patients atteints de dystrophie musculaire perturbent une chaîne complexe d’événements nécessaires pour construire et attacher les glycanes aux bonnes molécules à l’intérieur de notre corps. Pour comprendre cette chaîne d’événements, les scientifiques doivent étudier les structures et les emplacements des glycanes, et la technologie pour ce faire est encore en cours de développement.
Ce que l’équipe a fait
Pour suivre le rôle de plusieurs mutations génétiques dans les dystrophies musculaires, l’équipe a génétiquement modifié les mouches des fruits, puis a étudié comment les mutations affectaient la structure du système nerveux et la glycobiologie des mouches.
“Mon travail impliquait de croiser différentes lignées de mouches des fruits pour augmenter ou diminuer l’activité des gènes sur lesquels nous voulions en savoir plus”, a déclaré Monagas-Valentin. “Ensuite, j’ai fait beaucoup de dissections cérébrales de mouches au microscope, de multiples combinaisons génétiques, avec beaucoup de pratique et beaucoup de gâchis.”
Monagas-Valentin a utilisé la microscopie à fluorescence et d’autres méthodes pour comparer comment différentes mutations chez les mouches affectaient les corps et les cerveaux des mouches. Il a également envoyé des échantillons pour analyse en utilisant des méthodes spécifiquement conçues pour la glycobiologie. Pour cette analyse, Monagas-Valentin et Panin ont collaboré avec des chercheurs du Centre de recherche sur les glucides complexes de l’Université de Géorgie à Athènes.
“Nos collaborateurs ont une expertise dans la préparation d’échantillons de glycanes, l’analyse de données, le développement de protocoles – chaque étape est importante”, a déclaré Panin.
En rassemblant toutes les données, l’équipe a découvert qu’une protéine appelée PTP69D permet le câblage correct des axones sensoriels chez les mouches. Les chercheurs ont également révélé que les gènes mutés chez les patients atteints de dystrophie musculaire sont importants pour le bon fonctionnement de PTP69D. De plus, PTP69D appartient à une grande famille de protéines qui ont une structure et une fonction très similaires chez les mouches et les humains.
“Cette histoire ouvre de nouvelles directions pour comprendre les problèmes neurologiques”, a déclaré Panin.
Et après
Bien que PTP69D et ses membres de la famille des protéines soient similaires chez les mouches et chez les humains, il y a des limites à ce que dit la présente étude sur la biologie humaine, a déclaré Panin.
“Le système nerveux de la mouche est beaucoup plus simple, et chez l’homme, il peut y avoir des interactions supplémentaires entre les protéines et les glycanes”, a déclaré Panin. “Nous pouvons voir les mécanismes de base, mais les nuances et les couches supplémentaires ne peuvent pas être étudiées chez les mouches.”
Il a dit que beaucoup de choses sont encore inconnues sur les protéines et les glycanes impliqués dans le développement des neurones. L’équipe va maintenant étudier ces molécules et interactions plus en profondeur pour voir comment les mutations dans les gènes de la dystrophie musculaire affectent les neurones individuels.
Cet article est paru pour la première fois dans AgriLife Today, le centre d’information de Texas A&M AgriLife, qui regroupe un collège et quatre agences d’État axées sur l’agriculture et les sciences de la vie au sein du Texas A&M University System. Lisez l’original.
