Une étude révèle que TBX20 est un régulateur vital de la reprogrammation cardiaque humaine directe

Les cœurs de mammifères n’ont presque aucune capacité à développer de nouvelles cellules musculaires cardiaques, appelées cardiomyocytes, après la naissance. Ainsi, les tissus morts après une crise cardiaque chez l’adulte ne sont pas réparés avec de nouveaux cardiomyocytes. Il est plutôt remplacé par du tissu cicatriciel qui affaiblit la puissance de pompage du cœur et conduit souvent à une insuffisance cardiaque.

Une stratégie prometteuse pour remusculariser le cœur blessé est la reprogrammation cardiaque directe des fibroblastes cardiaques en cardiomyocytes. Dans un article publié dans CirculationUniversité de l’Alabama à Birmingham, les chercheurs Yang Zhou, Ph.D., et Rui Lu, Ph.D., ont identifié le TBX20 comme le principal facteur de transcription manquant dans les cocktails existants pour la reprogrammation cardiaque directe des fibroblastes humains.

L’ajout de TBX20 au cocktail de reprogrammation MGT 133, rapportent-ils, a favorisé la reprogrammation cardiaque et activé les gènes associés à la contractilité cardiaque, à la maturation et à une localisation ventriculaire de la cellule du muscle cardiaque. Mécaniquement, ils ont découvert que TBX20 colocalise de manière synergique avec les facteurs de reprogrammation MGT au niveau des amplificateurs de gènes cardiaques, provoquant une activation robuste des gènes cibles.

Notre étude met en évidence le rôle non documenté de TBX20 en tant que régulateur vital de la reprogrammation cardiaque humaine directe. L’amélioration de l’efficacité et de la qualité de la reprogrammation cardiaque directe à partir de fibroblastes humains est une étape critique dans la traduction clinique de cette technologie.”

Yang Zhou, Ph.D., Chercheur, UAB

Un domaine important pour les recherches futures, selon Zhou, sera de tester TBX20 in vivo pour une reprogrammation directe.

Les cocktails actuels de reprogrammation directe des fibroblastes humains souffrent d’une faible efficacité et d’une production insuffisante de cardiomyocytes fonctionnels. Les chercheurs de l’UAB ont identifié le TBX20 comme le facteur le plus sous-exprimé lorsqu’ils ont comparé les cardiomyocytes induits à partir de fibroblastes avec un cocktail actuel par rapport aux cardiomyocytes fonctionnels. L’ajout de TBX20 a favorisé la reprogrammation cardiaque, comme on le voit dans l’activation des gènes cardiaques liés à la structure du sarcomère, aux canaux ioniques et aux contractions cardiaques. Un sarcomère est la plus petite unité fonctionnelle du muscle strié.

Les fibroblastes cardiaques humains du ventricule seront la cible principale pour l’évaluation de la reprogrammation in vivo. Zhou et ses collègues ont montré que le TBX20 était essentiel pour reprogrammer ces fibroblastes en cardiomyocytes induits, suggérant un potentiel thérapeutique pour le TBX20.

En détail, TBX20 a principalement activé des gènes au stade tardif de la reprogrammation, améliorant le flux de calcium, la contractilité et la fonction mitochondriale dans les cardiomyocytes induits. Les mitochondries sont la source d’énergie pour les contractions du muscle cardiaque. Le TBX20 a semblé aider les mitochondries des cardiomyocytes induits à passer à une respiration de type cardiomyocyte adulte.

Mécaniquement, les chercheurs de l’UAB ont découvert que le TBX20 était lié aux activateurs de gènes cardiaques et les activait. Un activateur est un court élément régulateur sur l’ADN qui peut se lier à des protéines activatrices pour initier la transcription ou augmenter la transcription d’un gène cible particulier. La transcription est la production d’ARN messager copié à partir du gène ADN pour coder une protéine. Les activateurs fonctionnent souvent à distance de leur gène cible.

Cette liaison activatrice par TBX20, ont découvert Zhou et ses collègues, nécessitait les trois facteurs du cocktail MGT pour aider à activer les gènes cardiaques. TBX20 seul n’était pas suffisant pour induire la conversion du destin des cellules cardiaques ; l’omission de l’un des trois facteurs MGT a considérablement réduit l’efficacité de la reprogrammation.

“Ensemble, nos découvertes démontrent que TBX20 nécessite des facteurs MGT intacts pour favoriser la reprogrammation directe et activer les gènes cardiaques, et ils soutiennent l’idée que la reprogrammation cardiaque directe est un processus régulé de manière synergique orchestré par de multiples facteurs”, a déclaré Zhou.

Le profilage de séquençage d’ARN unicellulaire a identifié deux principaux groupes de cellules après reprogrammation avec TBX20. L’un était des cardiomyocytes induits reprogrammés, mais l’autre groupe n’a été que partiellement reprogrammé. Le groupe de cardiomyocytes reprogrammés avait des profils d’expression génique ressemblant à des cardiomyocytes ventriculaires.

À l’UAB, Zhou est professeur adjoint au Département de génie biomédical et Lu est professeur adjoint au Département de médecine Division d’hématologie et d’oncologie.