Une étude révèle que l’interleukine-24 améliore l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T contre les cellules souches cancéreuses

Une récente Journal britannique du cancer L’étude a étudié comment les cellules souches cancéreuses (CSC) induisent une résistance à la thérapie cellulaire par le récepteur d’antigène chimérique T (CAR-T). De plus, l’effet de l’interleukine-24 (IL-24) sur les CSC et la thérapie cellulaire CAR-T a été évalué.

Étude: L’IL-24 améliore l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T en ciblant l’origine des cellules tumorales. Crédit d’image : Juan Gaertner/Shutterstock.com

Arrière-plan

Les CSC sont une sous-population de cellules cancéreuses qui présentent des caractéristiques similaires à celles des cellules souches normales ou des cellules progénitrices. Ces cellules, également appelées cellules initiatrices de tumeurs, contribuent à l’apparition, à la récidive, à la progression et aux métastases de la tumeur.

Des études antérieures ont indiqué que les CSC sont un contributeur majeur à la résistance au traitement. Il a été difficile d’éliminer les CSC en raison des changements intervenus dans leurs voies de signalisation.

La thérapie cellulaire CAR-T a montré une efficacité significative dans le traitement des hémopathies malignes. Cependant, cette thérapie s’est révélée moins efficace pour le traitement des tumeurs solides.

Plusieurs stratégies, telles que les récepteurs de chimiokines, les cytokines, la reprogrammation métabolique et les signaux de costimulation, ont été développées pour améliorer les résultats thérapeutiques contre les tumeurs solides.

Certaines études ont démontré l’apport de l’IL-7, ligand de chimiokine 19 (CCL19), et récepteur de chimiokine CXC de type 5 (CXC-R5) pour améliorer l’efficacité thérapeutique du traitement des tumeurs solides.

Par exemple, l’utilisation de CXCR5 a amélioré positivement l’infiltration des cellules immunitaires et la survie des cellules CAR-T dans les lésions tumorales.

La thérapie cellulaire CAR-T cible souvent la mucine 1 (MUC1), une protéine transmembranaire de la famille des mucines. Des études antérieures ont montré que l’IL-22 régule positivement l’expression de MUC1 pour la thérapie cellulaire CAR-T.

Par conséquent, l’ingénierie métabolique peut améliorer considérablement l’activité thérapeutique des cellules CART en améliorant la prolifération et l’infiltration cellulaire.

Un inconvénient majeur de cette technique est qu’elle se concentre principalement sur le microenvironnement tumoral et les cellules T et ignore complètement les CSC.

Généralement, l’expression de l’IL24 est régulée négativement dans les tumeurs. Il est important de noter que l’IL-24 est impliquée dans l’induction de l’apoptose des cellules tumorales par plusieurs voies, telles que les dommages à l’ADN, les antagonistes et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SARI), le facteur induisant l’apoptose (AIF) et le beclin-1. axe.

À propos de l’étude

L’IL-24 augmente les thérapies cellulaires chimiothérapeutiques et médiées par les anticorps en éliminant à la fois les cellules cancéreuses non triées et les CSC enrichies.

Bien que l’activité antitumorale de l’IL-24 ait été documentée, son efficacité en immunothérapie tumorale n’est pas entièrement comprise.

In vitro et vivant des expériences ont été menées pour déterminer l’effet des CSC sur la thérapie cellulaire CAR-T. Des cellules CAR-T exprimant l’IL-24 ont été générées pour améliorer l’efficacité des cellules T modifiées afin d’éliminer les CSC.

Résultats de l’étude

Les cellules tumorales ciblées par les cellules CAR-T nécessitent l’expression d’antigènes. NKG2DL et Her2 sont les deux antigènes tumoraux les plus fréquemment utilisés comme cibles dans la thérapie CAR-T pour traiter les cancers de l’œsophage et du poumon.

Un test de libération de déshydrogénase lactique (LDH) a été réalisé pour évaluer les capacités cytolytiques des cellules CAR-T. Une capacité cytolytique significative dépendante de l’antigène a été observée par rapport aux cellules T témoins.

De plus, des niveaux élevés d’IL-2 et d’IFN-γ ont été synthétisés par les cellules CAR-T de manière dépendante de la dose et spécifique de l’antigène.

Les résultats de cette étude ont mis en évidence la capacité des cellules CAR-T modifiées à éliminer les cellules tumorales positives à l’antigène. Même si les cellules CAR-T tuaient efficacement la plupart des cellules tumorales, des cellules tumorales résiduelles existaient.

Pour mieux comprendre la résistance des cellules tumorales aux cellules CAR-T, les cellules tumorales résiduelles ont été collectées après avoir été traitées à la trypsine pour la digestion.

Les résultats expérimentaux ont indiqué que les expressions antigéniques ciblées n’étaient pas modifiées par la thérapie cellulaire CAR-T. De plus, les niveaux d’ARNm sont restés inchangés après la thérapie cellulaire CAR-T.

L’analyse qRT-PCR a révélé une expression élevée des marqueurs CSC. Des expériences de formation de tumeurs utilisant des souris NOD-SCID ont révélé que les cellules tumorales résiduelles avaient une forte capacité de formation de tumeurs.

Ces résultats indiquent que les CSC sont résistants à la thérapie cellulaire CAR-T. Par conséquent, il est impératif d’éliminer complètement les CSC pour améliorer l’activité antitumorale des cellules CAR-T.

Compte tenu de la capacité de l’IL-24 à induire l’apoptose et à inhiber la souche des cellules tumorales, la présente étude a évalué l’efficacité de l’IL-24 dans la réduction de la résistance au CSC pour la thérapie cellulaire CAR-T.

Il a été observé qu’une faible expression d’IL-24 dans les tissus cancéreux du poumon et de l’œsophage était associée à de mauvais résultats pour la maladie.

Conformément aux résultats de recherches antérieures, cette étude a documenté l’activité antitumorale de l’IL-24. Une protéine IL-24 recombinante a été ajoutée aux cellules tumorales pour comprendre l’effet de l’IL-24 sur la viabilité de la tumeur.

Des tests d’imagerie par bioluminescence (BLI) ont été effectués, révélant que la viabilité des cellules tumorales était significativement affectée par l’IL-24.

Les résultats expérimentaux ont indiqué que le traitement par l’IL-24 inhibe l’activation de la β-caténine et améliore l’activation de la caspase-3. De plus, une réduction de la capacité tumorigène des CSC a été observée après le traitement par l’IL-24.

Conclusion

In vitro et vivant les résultats expérimentaux indiquent que l’IL-24 induit l’apoptose du CSC et réduit la souche des cellules tumorales. L’expression de l’IL-24 était fortement corrélée à une infiltration plus élevée de lymphocytes T dans les tissus cancéreux du poumon et de l’œsophage.

Dans l’ensemble, cette étude a mis en évidence le potentiel de l’IL-24 pour augmenter l’activation, la prolifération et la différenciation de la mémoire centrale des lymphocytes T, ce qui augmente l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T.

À l’heure actuelle, des essais cliniques de phase I sont en cours pour évaluer l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T exprimant l’IL-24 pour traiter les tumeurs solides.

Référence du journal :

• Zhang, K., Hu, W., Li, F., Wen, C., Zhou, L., Zhang, L., Lian, J., Liu, S., Wang, S. et Zhang, Y. (2024). L’IL-24 améliore l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T en ciblant la souche des cellules tumorales. Journal britannique du cancer. pp.1-11. est ce que je:

2024-02-14 13:07:00
1707905688


#Une #étude #révèle #linterleukine24 #améliore #lefficacité #thérapie #cellulaire #CART #contre #les #cellules #souches #cancéreuses