Une étude remet en question les croyances de longue date sur l’action des médicaments antipsychotiques

Résumé: Les chercheurs ont découvert un détail essentiel qui pourrait révolutionner le traitement de la schizophrénie. Contrairement à une croyance de longue date, les médicaments antipsychotiques qui atténuent la dopamine hyperactive, une caractéristique de la schizophrénie, interagissent principalement avec un type de neurone différent de celui initialement supposé.

Cette découverte inattendue remet en question la sagesse conventionnelle sur la psychose et pourrait ouvrir la voie à des traitements plus efficaces et aux effets secondaires minimisés. Il offre une occasion sans précédent de réévaluer et d’améliorer le développement de médicaments antipsychotiques.

Faits marquants:

1. L’étude a révélé que les médicaments antipsychotiques interagissent principalement avec les neurones qui ont des récepteurs de la dopamine D1, contredisant la croyance traditionnelle selon laquelle ces médicaments agissent principalement sur les neurones exprimant les récepteurs D2.
2. Cette découverte révolutionnaire pourrait transformer la compréhension de la base neurale de la psychose et ouvrir de nouvelles voies pour le développement de médicaments.
3. Les traitements antipsychotiques actuels, qui sont inefficaces pour plus de 30 % des patients atteints de schizophrénie résistante au traitement, entraînent souvent des effets secondaires indésirables, soulignant le besoin urgent d’améliorer les traitements.

Source: Université du nord-ouest

Les médicaments antipsychotiques, utilisés pour traiter des millions de personnes atteintes de schizophrénie aux États-Unis, ont de nombreux effets secondaires désagréables. Les médicaments ne sont pas non plus efficaces pour beaucoup de gens. Il est urgent de développer de meilleurs médicaments.

Une nouvelle découverte des scientifiques de Northwestern Medicine offre une nouvelle voie pour développer des médicaments plus efficaces pour traiter les symptômes débilitants de la schizophrénie.

Traditionnellement, les chercheurs ont criblé les candidats médicaments antipsychotiques en évaluant leurs effets sur le comportement de la souris, mais l’approche utilisée par un laboratoire du Nord-Ouest a surpassé ces approches traditionnelles en termes de prédiction de l’efficacité chez les patients.

L’étude a découvert que les médicaments antipsychotiques – qui inhibent la dopamine hyperactive à l’origine des symptômes de la schizophrénie – interagissent avec un neurone complètement différent de ce que les scientifiques pensaient à l’origine.

“Il s’agit d’une découverte historique qui révise complètement notre compréhension de la base neurale de la psychose et trace une nouvelle voie pour développer de nouveaux traitements”, a déclaré le chercheur principal Jones Parker, professeur adjoint de neurosciences à la Northwestern University Feinberg School of Medicine.

“Cela ouvre de nouvelles options pour développer des médicaments qui ont moins d’effets secondaires indésirables que les médicaments actuels.”

L’étude a été récemment publiée dans Neurosciences naturelles.

Les personnes atteintes de schizophrénie ont des niveaux accrus de dopamine dans une région du cerveau appelée striatum. Cette région possède deux principaux types de cellules cérébrales spécialisées appelées neurones : celles qui ont des récepteurs de dopamine D1 et celles qui ont des récepteurs de dopamine D2.

Les récepteurs sur les neurones sont comme des serrures attendant la clé qui les allume. Imaginez deux populations de neurones, l’une qui exprime des serrures appelées récepteurs D1 et l’autre appelées récepteurs D2. La dopamine est une clé pour les deux récepteurs, mais les antipsychotiques ne bloquent que les verrous des récepteurs D2.

Par conséquent, les experts ont supposé que ces médicaments agissent préférentiellement sur les neurones qui expriment les verrous du récepteur D2. Mais, en fait, ce sont les autres cellules cérébrales – celles voisines du striatum avec les récepteurs D1 – qui ont répondu aux médicaments antipsychotiques d’une manière qui prédisait l’effet clinique.

“Le dogme est que les médicaments antipsychotiques affectent préférentiellement les neurones striataux qui expriment les récepteurs de la dopamine D2”, a déclaré Parker.

“Cependant, lorsque notre équipe a testé cette idée, nous avons constaté que la façon dont un médicament affecte l’activité des neurones striataux exprimant le récepteur D2 a peu d’incidence sur le fait qu’il soit antipsychotique chez l’homme. Au lieu de cela, l’effet d’un médicament sur l’autre type de neurone strié, celui qui exprime les récepteurs de la dopamine D1, est plus prédictif de leur efficacité réelle.

La schizophrénie est un trouble cérébral débilitant qui touche environ 1 personne sur 100 (plus de 2,5 millions de personnes aux États-Unis). Alors que les antipsychotiques existants sont efficaces pour les symptômes caractéristiques de la schizophrénie tels que les hallucinations et les délires, ils sont inefficaces pour les autres symptômes de la schizophrénie tels que les déficits des fonctions cognitives et sociales.

De plus, les antipsychotiques actuels sont totalement inefficaces chez plus de 30 % des patients atteints de schizophrénie résistante au traitement (plus de 750 000 personnes aux États-Unis). L’utilisation de ces médicaments est également limitée par leurs effets indésirables, notamment la dyskinésie tardive (mouvements corporels incontrôlables) et le parkinsonisme (rigidité, tremblements et lenteur des mouvements).

La nouvelle étude a pour la première fois déterminé comment les médicaments antipsychotiques modulent la région du cerveau censée provoquer la psychose chez les animaux vivants.

“Notre étude a révélé notre manque de compréhension du fonctionnement de ces médicaments et a découvert de nouvelles stratégies thérapeutiques pour développer des antipsychotiques plus efficaces”, a déclaré Parker.

Parmi les autres auteurs du nord-ouest figurent le premier auteur Seongsik Yun, Ben Yang, Justin Anair, Madison Martin, Stefan Fleps, Arin Pamukcu, Nai-Hsing Yeh, Anis Contractor et Ann Kennedy.

À propos de cette actualité de la recherche en psychopharmacologie

Auteur: Marla Paul
Source: Université du nord-ouest
Contact: Marla Paul – Université Northwestern
Image: L’image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès fermé.
“L’efficacité des médicaments antipsychotiques est en corrélation avec la modulation des neurones de projection striataux exprimant le récepteur D1 plutôt que D2” par Seongsik Yun et al. Neurosciences naturelles

Abstrait

L’efficacité des médicaments antipsychotiques est en corrélation avec la modulation des neurones de projection striataux exprimant le récepteur D1 plutôt que D2

Une transmission élevée de la dopamine dans la psychose est supposée déséquilibrer la sortie striatale via les neurones à projection épineuse (SPN) exprimant les récepteurs D1 et D2. On pense que les médicaments antipsychotiques rééquilibrent cette production en bloquant les récepteurs D2 (D2R).

Dans cette étude, nous avons constaté que la libération de dopamine induite par l’amphétamine déséquilibrait D1-SPN et D2-SPN Ca²⁺ chez la souris, mais que l’efficacité antipsychotique était associée à l’inversion de la dynamique anormale du D1-SPN, plutôt que du D2-SPN, même pour les médicaments sélectifs pour le D2R ou dépourvus d’affinité pour les récepteurs de la dopamine. En revanche, un médicament cliniquement inefficace a normalisé la dynamique D2-SPN mais a exacerbé la dynamique D1-SPN dans des conditions hyperdopaminergiques.

Conformément à l’effet antipsychotique, l’inhibition sélective du D1-SPN a atténué les changements induits par les amphétamines dans la locomotion, le déclenchement sensorimoteur et la perception de type hallucinatoire.

Notamment, l’efficacité antipsychotique était corrélée à l’inhibition sélective des D1-SPN uniquement dans des conditions hyperdopaminergiques – une dépendance à l’état dopaminergique manifestée par l’agonisme partiel du D1R mais pas par les antagonistes D1R non antipsychotiques.

Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur le mécanisme des médicaments antipsychotiques et révèlent un rôle important pour la modulation D1-SPN.